Ultrafiltrazione peritoneale nello scompenso cardiaco

LE BEST PRACTICE DEL GRUPPO DI STUDIO DIALISI PERITONEALE DELLA SOCIETA’ ITALIANA DI NEFROLOGIA.

La pratica clinica è influenzata e guidata dalle linee guida che le varie società scientifiche (EBPG/ERA-EDTA, K/DOQI, CARI, CSN, UKRA, KDIGO) [1] pubblicano in base all’evidenza tratta dagli studi clinici secondo una gradualità basata sulla qualità dello studio clinico [2]. Le linee guida rigorosamente costruite rappresentano una buona opzione per il miglioramento della qualità delle cure mediche  [3].

Tuttavia alcune di queste linee guida sono basate su un evidenza di basso livello o su opinioni di esperti  [4]  ma vengono, spesso, considerate alla stessa stregua delle evidenze più forti.

D’altra parte, in numerosi casi, le evidenze cliniche, su cui dovrebbero basarsi le linee guida, sono assenti.

In molti campi della nefrologia e della dialisi peritoneale non si hanno linee guida basate sull’evidenza  [5] [5] e ciò spesso implica comportamenti clinici difformi.

Sulla scorta di iniziative simili [6] [7]  anche il Gruppo di Studio Dialisi Peritoneale (GdS DP) della Società Italiana di Nefrologia (SIN) ha lanciato l’iniziativa di scrivere delle Best Practice (migliore pratica clinica) sugli aspetti fondamentali della dialisi peritoneale che hanno lo scopo di fornire alcune indicazioni sulla migliore conduzione clinica nelle aree critiche della dialisi peritoneale, soprattutto dove non ci sono linee guida basate su un’evidenza forte.

Le Best Practice verranno proposte da un Comitato Consultivo rappresentato dal Coordinatore del GdS DP Dr Vincenzo La Milia, dal Segretario del GdS DP Dr Giovambattista Virga e dal Prof. Giovanni Cancarini.

Ogni singola Best Practice verrà sottoposta ad un Comitato di Esperti in Dialisi Peritoneale in modo da pervenire alla stesura di un documento condiviso per ogni singola Best Practice.

Tali documenti verranno pubblicati per esteso sul sito del GdS DP (www.dialisiperitoneale.org) arricchite da diagrammi di flusso di rapida consultazione, corredate da istruzioni operative (utilizzabili anche dal Personale Infermieristico), tabelle e calcolatori.

Se accettate le Best Practice verranno pubblicate, in forma più sintetica, su una rivista nazionale. Compito del GdS DP è anche quello di diffondere le Best Practice in riunioni, convegni, congressi, sia a livello locale che nazionale. In base a tali incontri, e alla letteratura futura, è possibile che le Best Practice vengano aggiornate.

Avvertenza importante.

Le Best Practice, anche se scritte con la massima attinenza a quanto esistente in letteratura scientifica e alla pratica clinica dei componenti del Comitato Consultivo e del Comitato di Esperti, sono da intendersi come strumento di consultazione da parte dei Medici che lavorano in Dialisi Peritoneale e non come indicazioni ad effettuare procedure, diagnosi e terapie.

Gli Autori non si assumono alcuna responsabilità da eventuali danni che possono essere provocati dall’applicazione anche corretta delle Best Practice così come non si assumono alcuna responsabilità sull’impiego di soluzioni per Dialisi Peritoneale e farmaci, e relativi dosaggi, anche se riportati all’interno delle Best Practice.

I pazienti che possono beneficiare del trattamento ultrafiltrativo mediante dialisi peritoneale possono essere definiti come:

pazienti con scompenso cardiaco avanzato e sintomi severi refrattari al trattamento, in cui siano già state prese in considerazione rivascolarizzazione percutanea, terapia elettrica e chirurgica (quando indicate); con controindicazione temporanea o definitiva al trapianto cardiaco; in casi selezionati l’UFP può essere effettuata in pazienti candidati al trapianto cardiaco come “bridge therapy”.

In merito a un migliore inquadramento della definizione, deve essere considerato che le classificazioni più  utilizzate per l’insufficienza cardiaca sono quella funzionale [1] e quella sintomatologica [2]. Tuttavia entrambe non tengono conto che, tra i pazienti con insufficienza cardiaca avanzata, esistono sottogruppi molto differenti per caratteristiche cliniche.

Nel 2005, con l’istituzione del registro INTERMACS (Interagency Registry for Mechanically Assisted Circulatory Support) da parte dell’NHLBI (United States National Heart, Lung and Blood Institute), è stata creata un’ulteriore classificazione degli stadi di insufficienza cardiaca avanzata per livelli di stabilità/instabilità clinica  che prevede 7 livelli: dal livello 1 che caratterizza il paziente più severo al livello 7 che include i pazienti con insufficienza cardiaca avanzata clinicamente stabili   [3] (vedi “CLASSIFICAZIONEDELL’INSUFFICIENZA CARDIACA”).

I pazienti così definiti:

• appartengono allo stadio D (scompenso cardiaco refrattario: gravi sintomi a riposo, nonostante la terapia medica massimale) secondo la classificazione dell’American College of Cardiology–American Heart Association

• presentano quotidianamente sintomi da congestione a riposo o durante le normali attività quotidiane, anche se stabilizzati in condizioni prossime all’euvolemia grazie a una terapia farmacologica con diuretici ad elevato dosaggio (Livello INTERMACS 4)

• presentano un profilo “frequent flyers”, ovvero sono  pazienti non ospedalizzati che richiedono frequenti rivalutazioni cliniche in emergenza o ospedalizzazioni per terapia diuretica, ultrafiltrazione extracorporea o infusione temporanea di terapia vasoattiva (almeno due-tre accessi ospedalieri per scompenso nel corso dell’ultimo anno)

Per l’UFP, secondo quanto definito in precedenza, prendiamo in considerazione pazienti cardiopatici con le caratteristiche suddette, in presenza di una contrazione (GFR

Per quanto in molti degli schemi terapeutici proposti dai vari autori per ottenere un’ultrafiltrazione sistematica nello scompenso cardiaco severo sia previsto il monoscambio con icodestrina notturna, che viene assorbita lentamente ed è in grado di mantenere una ultrafiltrazione lenta e costante anche durante le soste lunghe [1], tutti gli schemi di dialisi peritoneale incrementale sono utilizzabili ai fini di ottenere un’ultrafiltrazione adeguata con UFP, compresi gli schemi di trattamento con dialisi peritoneale incrementale automatizzata [2].

Nota: nello scompenso di cuore destro l’UFP permette il drenaggio del versamento ascitico.

I determinanti dell’ultrafiltrazione con dialisi peritoneale da tenere in considerazione [3]:

In una recente rassegna Bertoli  [4] propone l’utilizzo della dialisi peritoneale incrementale nei pazienti con grave cardiopatia in classe funzionale NYHA III e IV, in cui l’avvio del trattamento non è così strettamente legato ai valori di filtrato glomerulare (GFR >10 mL/min), specificando come spesso questi pazienti beneficino di un singolo scambio notturno a base di icodestrina. La terapia ultrafiltrativa con dialisi peritoneale può essere proseguita per lungo tempo anche per una conservazione della funzione renale legata ad un miglioramento della performance cardiaca.

La standardizzazione del trattamento di questo pool di pazienti, secondo le specifiche di cui sopra, permette inoltre di avere dati omogenei che diventano maggiormente confrontabili a fini di audit.

In quei casi in cui invece i pazienti cardiopatici con funzione renale in stadio V avanzato richiedano fin dall’inizio una dose dialitica piena, i dati a loro riferiti potrebbero comunque essere presi in considerazione qualora non vi sia, sulla base dei parametri depurativi classici, a distanza di due mesi, la necessità di mantenere lo schema di trattamento iniziale, ritornando a DP incrementale.

La classificazione dell’insufficienza cardiaca più comunemente diffusa è quella proposta più di 80 anni fa  dalla New York Heart Association secondo criteri legati alla sintomatologia.

Nonostante il limite della soggettività nella percezione e descrizione dei sintomi da parte del paziente e nella loro interpretazione da parte del medico, tale classificazione mantiene la sua validità nella definizione della severità delle limitazioni funzionali e nella buona correlazione con la prognosi.

Tabella 1. Classi funzionali insufficienza cardiaca secondo la New York Heart Association (NYHA)

L’ American College of Cardiology (ACC) e l’ American Heart Association (AHA) hanno sviluppato una classificazione dell’insufficienza cardiaca basata sugli stadi della sindrome.

Lo stadio A include pazienti a rischio di sviluppare insufficienza cardiaca ma che non hanno al presente una malattia cardiaca strutturale. In questo gruppo lo scopo dell’assistenza è prevenire l’insufficienza cardiaca.

Lo stadio B include pazienti con malattia cardiaca strutturale in assenza di sintomi. L’obiettivo dell’assistenza è prevenire il rimaneggiamento ventricolare sinistro tale da condurre all’insufficienza cardiaca.

Lo stadio C include pazienti con malattia strutturale cardiaca con corrente o precedente insufficienza cardiaca sintomatica. Diuretici, digossina, antialdosteronici possono essere associati agli ACE-inibitori e ai beta-bloccanti, in ragione della severità dei sintomi.

Lo stadio D include i pazienti con grave insufficienza cardiaca refrattaria in cui debbano essere considerate caso per caso terapie ad alta tecnologia tra cui il trapianto cardiaco e il supporto circolatorio meccanico.

Tabella 2. Classificazione dello scompenso cardiaco cronico secondo l’American College of Cardiology–American Heart Association

A differenza della classificazione NYHA, quella in stadi è unidirezionale. Si sottolinea inolre che non esiste una corrispondenza tra classe NYHA IV e stadio D. Quest’ultimo infatti rappresenta una condizione complessa, non solo definita dalla gravità dei sintomi ma soprattutto dall’instabilità e dalla refrattarietà alla terapia.

La classificazione INTERMACS [1] nasce nella considerazione che la classe IV NYHA non offra una adeguata descrizione al fine di un’ottimale selezione dei pazienti rispetto alle più recenti opzioni di trattamento: medico, elettrostimolazione, trapianto cardiaco, supporto cardiaco meccanico. La classificazione propone sette differenti profili e tre modificatori (supporto circolatorio temporaneo, aritmia, frequent flyer*) sviluppati sulla base dei dati dell’Interagency Registry for Mechanically Assisted Circulatory Support (INTERMACS)

Tabella 3. INTERMACS: Profili per la selezione dei pazienti

SCT: supporto circolatorio temporaneo. A: aritmia. FF: frequent flyer

Tabella 4. Livelli di limitazione INTERMACS al momento dell’impianto

Diversi autori riportano come una frazione dei pazienti con  insufficienza cardiaca congestizia si caratterizzi per resistenza alla terapia convenzionale. La maggior parte di questi pazienti, se non tutti, presentano una sottostante sindrome cardiorenale. I sintomi dei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia resistente al trattamento possono essere attribuiti in larga parte alla ritenzione di sale e acqua.

I pazienti con sindrome cardio-renale sono spesso refrattari alla terapia diuretica e tendono a sviluppare iponatriemia e iperkaliemia. Pertanto le strategie di ultrafiltrazione sono degne di particolare interesse nella gestione dei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia  refrattaria.

Nei pazienti scompensati, la resistenza ai diuretici è frequente e può essere attribuita all’insufficienza renale funzionale, all’edema del parenchima renale, all’iposodiemia e ad alterate cinetiche dei diuretici.

La definizione di refrattarietà alla terapia diuretica non è però univoca. Prima di definire come refrattario alla terapia un paziente è necessario non sottovalutare l’impatto di una eventuale preesistente deficit cronico della funzione renale, trascurare l’importanza di una scarsa compliance dei pazienti nei confronti della restrizione idrica e salina prescritte e altre cause di “pseudorefrattarietà (tra cui l’assunzione di farmaci “interferenti”) e soprattutto valutare attentamente la terapia diuretica in termini di adeguatezza e ottimizzazione in termini posologici e farmacocinetici con particolare riguardo alle possibili resistenze di tipo farmacocinetico e farmacodinamico (early e late braking).

L’insufficienza cardiaca viene definita “refrattaria”  quando nonostante la terapia ottimale persistono:

Sintomi severi (NYHA III-IV), segni clinici di ritenzione idrica e/o ipoperfusione periferica, evidenza di severa disfunzione cardiaca sistolica e/o diastolica, capacità funzionale severamente ridotta in presenza di recente ospedalizzazione per SC (entro i 6 mesi precedenti) [1].

Anche il concetto di terapia ottimale non trova una definizione univoca nelle varie esperienze cliniche.

Sull’argomento la letteratura scientifica è assai vasta.

Per semplicità possiamo considerare come schemi di riferimento per la terapia diuretica ottimale quelli riportati dalle linee guida AHA/ACC del 2005 [1], riportati in Figura 1  sensibilizzando verso l’uso di più molecole con meccanismi d’azione differenti, il frazionamento e il raggiungimento di dosaggi farmacologici adeguati.

Le linee guida cardiologiche non sono esaustive ed univoche per quanto riguarda la terapia ultrafiltrativa dello scompenso cardiaco acuto (AHDF):

ACC/AHA (American College of Cardiology/American Heart Association): se il grado di disfunzione renale è severo o se l’edema diventa refrattario al trattamento, può rendersi necessaria l’UF per raggiungere un adeguato controllo della ritenzione idrica: ciò può produrre benefici clinici significativi e può ripristinare la risposta alle dosi convenzionali di diuretici dell’ansa (Classe IIa, livello di evidenza B)

CCS (Canadian Cardiovascular Society): in pazienti altamente selezionati, si può considerare l’UF lenta intermittente dopo consulto con il nefrologo e sotto stretta osservazione specialistica

ESC (European Society of Cardiology): nello SC cronico l’UF può risolvere l’edema polmonare e l’ipervolemia in caso di refrattarietà alla terapia farmacologica; nella maggior parte dei pz con malattia severa, il sollievo è temporaneo. Nello SC acuto l’UF o la dialisi possono essere considerate se le altre strategie sono inefficaci.

In corso di ADHF Il peggioramento della funzione renale in corso di scompenso cardiaco acuto è stato spesso  imputato all’ipovolemia da diuretici e per tale motivo è stata proposta una più estesa utilizzazione dell’ultrafiltrazione isolata, attribuendo ad essa maggiori vantaggi in termini di “protezione” della funzione renale”.

Alcuni studi (nella maggior parte dei casi si tratta di descrizioni di casistiche di scarsa numerosità, senza gruppo di controllo e con follow-up limitato al massimo a 90 gg) hanno proposto l’UF dialitica in alternativa ai diuretici, in considerazione di alcuni vantaggi rispetto alla terapia farmacologica, come per esempio la rimozione di fluidi senza attivazione del sistema neuro-ormonale (come accade coi diuretici dell’ansa) e una superiore rimozione di sodio (isotonica rispetto al plasma) come descritto nel ben noto lavoro di Canaud[1] e riassunto in tabella 1.

Tabella 1. (Da Canaud B. et al. Slow isolated ultrafiltration for the treatment of congestive heart failure. Am J Kidney Dis 1996, 28 (S3): S67-73)

Lo studio EUPHORIA è il primo studio di sicurezza ed efficacia in pz resistenti ai diuretici. L’endpoint dello studio è stato il numero di gg di ospedalizzazione. L’utilizzo dell’UF prima del diuretico e.v. in pazienti con AHDF ha ottenuto più rapide dimissioni, una riduzione delle riospedalizzazioni e dell’attivazione neuroormonale.

Lo studio RAPID si caratterizza per essere il primo studio randomizzato che mette a confronto l’UF versus i diuretici. Nei pazienti sottoposti a UF il volume di fluidi rimossi è stato superiore rispetto al trattamento standard.

In considerazione dei risultati incoraggianti di questi 2 trials, è stato disegnato lo studio UNLOAD (2007) i cui 200 pazienti ricoverati per riacutizzazione di ADHF sono stati randomizzati a UF primaria vs terapia diuretica infusionale, definendo come end-points primari il calo ponderale e il miglioramento della dispnea a 48h, end-points secondari la perdita netta di fluido e il tasso di riospedalizzazione. I positivi risultati dello studio UNLOAD sono però viziati da una serie di problemi presenti nel disegno dello studio, tra cui i più evidenti, secondo Fiaccadori [2], sono  rappresentati dall’esclusione dallo studio dei pazienti con pressione sistolica ≤ 90 mmHg e/o con instabilità emodinamica che sono spesso proprio quelli più frequentemente afflitti da AHDF, una dose media del diuretico dell’ansa impiegata nel ramo trattato con diuretici nettamente inferiore (circa il 25%) alla dose massima e.v. raccomandata dalle linee guida ACC/AHA 2005 e ESC 2008; velocità di UF e durata dell’UF isolata a discrezione del medico; l’end-point primario (calo ponderale in UFI) di uno dei due gruppi direttamente influenzabile dal medico, assenza di informazioni sulla compliance alla restrizione idro-salina, ecc…

L’indicazione dell’UF isolata nello scompenso cardiaco acuto deve sempre tenere in considerazione le possibili complicanze della metodica e la casistica dello studio non ha mostrato differenze significative con l’UF isolata, in alternativa alla terapia convenzionale, rispetto alla sopravvivenza a distanza.

Le evidenze disponibili al momento non sembrano giustificare  un uso senza limiti  dell’ultrafiltrazione come un sostituto della terapia diuretica. D’altra parte, non ci si può attendere dall’ultrafiltrazione un’effetto diretto su elettroliti, azotemia, bilancio acido-base o rimozione di sostanze ad alto peso molecolare (per esempio citochine) in quantitativi tali da essere rilevanti sul piano clinico.

L’ultrafiltrazione non deve essere usata come un sistema più rapido per ottenere una sorta di diuresi meccanica o il rimedio per una terapia diuretica prescritta e somministrata in modo inadeguato. Al contrario deve essere riservata a pazienti selezionati con scompenso cardiaco avanzato e vera resistenza ai diuretici e considerata come parte di una più complessa strategia che punti a un adeguato controllo della ritenzione dei fluidi [3].

Il progressivo affermarsi in ambito ospedaliero delle tecniche emodialitiche/ultrafiltrative continue e intermittenti (dalla SCUF alla CVVH alla SLED dialysis) nell’integrazione tra la terapia ultrafiltrativa e la terapia farmacologica ha permesso di affrontare con successo i casi di reale refrattarietà alla terapia diuretica, mentre resta, dopo la stabilizzazione e le dimissioni dal ricovero, una sorta di vuoto terapeutico nella gestione domiciliare del paziente con scompenso cardiaco cronico avanzato in terapia farmacologica massimale, con particolare riguardo verso quei pazienti con andamento clinico gravato da frequenti episodi di riacutizzazione, tali da condizionare il reiterato ricorso a ospedalizzazione e a cure in emergenza.

In questo contesto l’impiego della ultrafiltrazione peritoneale può trovare un razionale, nell’ambito del  “management” della congestione venosa sistemica cronica in quei pazienti con terapia diuretica massimale in cui siano già state esplorate in modo esaustivo le terapie convenzionali.

L’applicazione di tecniche di ultrafiltrazione peritoneale al fine di ottenere un’ultrafiltrazione domiciliare sistematica in presenza di scompenso cardiaco sembra presentare infatti diversi vantaggi tra cui:

• UF continua con rispetto della soglia individuale relativa al refilling interstizio/letto circolante
• Modulazione del bilancio elettrolitico (Na, K)
• Trattamento domiciliare
• Bassi costi
• Semplicità della tecnica

In una revisione recente, che prende in considerazione 122 pazienti inclusi in 11 diversi studi, Mehrotra e Kathuria mettono in evidenza come il ruolo dell’ultrafiltrazione peritoneale nella gestione di lungo termine dello scompenso cardiaco resistente al trattamento non sia stata formalmente valutata in trials clinici e come la letteratura pubblicata sia limitata a serie di casi e a case reports. Questi reports soffrono molto probabilmente di vari bias anche relativi alla selezione dei casi. Tenendo conto di questi limiti sembra comunque che l’ultrafiltrazione con dialisi peritoneale sia probabilmente vantaggiosa per un sottogruppo di pazienti con scompenso cardiaco refrattario [1]. Gli studi considerati erano di piccole dimensioni e senza gruppi di controllo ma caratterizzati da un comune criterio di prescrizione dialitica relativo al mantenere un adeguato controllo dei volumi indipendentemente dai dati depurazione. In modo sostanzialmente sovrapponibile nelle differenti casistiche la classe funzionale NYHA e il numero di ricoveri andavano incontro a una sensibile riduzione.

• La rimozione di sale e acqua ottenuti con la dialisi peritoneale nell’insufficienza renale congestizia è associata con un miglioramento dello stato funzionale in oltre il 90% dei pazienti: Figura 1 

• Vi sono effetti sulle ospedalizzazioni con riduzione del numero dei giorni di ricovero per paziente: Figura 2 

Nel 2005, in un interessante studio, Gotloib individua gli elementi fondanti di una possibile integrazione tra la gestione ospedaliera dello scompenso cardiaco acuto refrattario e la possibilità di proseguire l’ultrafiltrazione a domicilio con la dialisi peritoneale. Nei pazienti considerati si prevedeva nella fase ospedaliera precoce la terapia ultrafiltrativa mediante sedute di CVVH. Nel corso della stessa fase ospedaliera era posizionato il catetere peritoneale e avviata non appena possibile la dialisi peritoneale automatizzata (3 sedute/settimana)  poi proseguita al domicilio.

• Risultati dopo un anno di follow-up: tutti i pazienti hanno mostrato una regressione dalla classe IV alla classe I NYHA; il tasso di ospedalizzazioni di è ridotto da 157 a 13 gg/anno [2].

 E inoltre da citare un recente studio controllato [3] Nephrol Dial Transplant. 2010 Feb;25(2):605-10. Epub 2009 Sep 25), ma non randomizzato, relativo a 17 pazienti con scompenso cardiaco refrattario in terapia medica massimale, sottoposti a ultrafiltrazione con dialisi peritoneale indipendentemente dalla funzione renale. Si registrava un miglioramento della sopravvivenza della durata delle ospedalizzazioni.

• I tassi di ospedalizzazione si sono ridotti da 62 ± 16 to 11 ± 5 giorni/paziente/anno; il trattamento con dialisi peritoneale ha portato l’aspettativa di vita all’ 82%  dopo 12 mesi di trattamento, e al 70% e al 56% dopo 18 e 24 mesi, rispettivamente, risultati migliori di quanto riportati con la terapia conservativa basata su vari regimi di terapia diuretica; la terapia con dialisi peritoneale è associata con migliore percezione dello stato di salute della terapia conservativa; la terapia con dialisi peritoneale è cost-effective rispetto alla terapia conservativa tradizionale; tutti i pazienti hanno migliorato il loro stato funzionale NYHA entro i primi tre mesi di trattamento. [3].  Figura 3 e Figura 4 

Su una piccola coorte di pazienti con scompenso cardiaco sottoposta dialisi peritoneale incrementale Nakayama [4] osservava di aver ottenuto un miglioramento stabile della classe funzionale dello scompenso, in associazione a una significativa riduzione della frequenza e della durata dei ricoveri ospedalieri. Figura 5 

• Dialisi peritoneale incrementale (la dose di dialisi necessaria viene definita in relazione alla funzione renale residua)
• 12 pts > 70 anni età, classe II-IV NYHA, > 3 ricoveri/anno per scompenso cardiaco acuto
• Tre sessioni di dialisi peritoneale /settimana di 8 ore ciascuna, (destrosio/icodestrina)
• Follow-up 27.7 mesi + 15.8 (6-62)
• 1 episodio di peritonite