Peritoneal dialysis is associated with better cognitive function than hemodialysis over a one-year

Kidney Int. 2018 Feb;93(2):430-438

La compromissione delle funzioni cognitive, nei pazienti con ESRD, potrebbe limitare la loro capacità di aderire al complesso regime medico e dietetico e di partecipare attivamente alle decisioni mediche. E’ verosimile che con il decremento della funzione renale, le abilità cognitive declinino, con un miglioramento di tale disfunzione dopo l’inizio della dialisi e addirittura una frequente reversibilità dopo trapianto renale. In ogni modo, poco è noto riguardo ai cambiamenti cognitivi, soprattutto in riferimento alle differenti modalità di trattamento. Per indagare ulteriormente ciò, abbiamo analizzato il decorso annuale della funzione cognitiva, confrontando pazienti in emodialisi e in dialisi peritoneale. Nell’ambito del progetto-CORETH, al basale e dopo un anno, sono stati somministrati a 271 pazienti due test neurocognitivi validati, valutanti la funzione esecutiva (Trail making test-B) e l’attenzione (d2-Revision-Test), e una scala di autovalutazione (Kidney Disease Quality of Life Short Form Cognitive Function-subscale). 96 pazienti in HD e 101 in dialisi peritoneale sono stati abbinati in sottogruppi, in base a un propensity score matching, correggendo per età, comorbilità, grado di istruzione e stato occupazionale. Sono stati studiati gli effetti della durata e della modalità di trattamento, correggendo per i fattori confondenti noti. Entrambi i test hanno rivelato un miglioramento nell’arco di un anno. La dialisi peritoneale è associata ad outcomes migliori rispetto all’emodialisi sia al basale che al controllo, ma la comparabilità tra i due gruppi potrebbe essere limitata. Il test di autovalutazione mostra una tendenza opposta. Si sono dovuti escludere dallo studio più spesso i pazienti emodializzati rispetto ai dializzati peritoneali. Di conseguenza, il numero degli esclusi potrebbe aver arrecato un errore nei risultati, limitandone la generalizzabilità. I nostri risultati suggeriscono quindi un miglioramento delle funzioni cognitive e supportano le precedenti indicazioni riguardo al fatto che la dialisi peritoneale sia associata a un miglior decorso della funzione cognitiva in un anno, rispetto all’emodialisi.

La valutazione della funzione cognitiva nei pazienti con ESRD è diventata di maggior interesse negli ultimi decenni. Il termine “funzione cognitiva” ricopre molteplici forme di abilità, tra cui la memoria, l’attenzione, il processamento delle informazioni, il linguaggio, le abilità visuospaziali e le funzioni esecutive. Specialmente all’interno del sottogruppo delle funzioni esecutive e dell’attenzione, i pazienti con ESRD mostrano un’alta prevalenza di danno cognitiva. La funzione esecutiva fa riferimento a un complesso di abilità cognitive correlate al rendimento, che comprendono attività di pianificazione ed esecuzione, e pertanto è importante sul piano clinico. Un declino della funzione esecutiva si era rivelato essere associato alla severità dell’insufficienza renale. Ai pazienti con ESRD è spesso richiesto di aderire a regimi complessi. Una condizione cognitiva alterata (per esempio una riduzione della durata di attenzione) potrebbe ostacolare la capacità del paziente di fare ciò in modo ottimale, colpendo l’efficienza delle mansioni quotidiane. L’alterazione della funzione esecutiva, è stata associata a scarsa capacità decisionale e di aderenza, al declino funzionale e alla mortalità, in una popolazione anziana non affetta da demenza. Il danno cognitivo potrebbe quindi sempre più compromettere le abilità del paziente nella comprensione e processazione delle informazioni, nel partecipare attivamente alle decisioni sul suo stato di salute, nell’aderire al complesso regime medico o nell’attuare correttamente la dieta e il controllo dell’introito idrico. Inoltre i pazienti con danno cognitivo hanno maggior rischio di ospedalizzazione, mortalità e minore qualità di vita. Di conseguenza, il declino della funzione cognitiva potrebbe peggiorare in maniera consistente il peso della malattia e aumentare la spesa medica. Alla luce di questi risultati e dell’età relativamente avanzata di molti pazienti con ESRD, il danno cognitivo è sempre più riconosciuto come un serio problema, in questa popolazione già vulnerabile.

Anche se la compromissione della funzione cognitiva è stata oggetto di attenzione nei pazienti con malattia renale cronica, la maggior parte degli studi sono di natura trasversale, indicando che la funzione cognitiva può essere completamente ripristinata dopo un trapianto renale riuscito, e diversi studi indicano un miglioramento della funzione cognitiva dopo l’inizio dell’emodialisi rispetto ai pazienti ESRD non dializzati.

Tuttavia, la maggior parte di questi erano studi non controllati e non corretti per gli aspetti sociodemografici o per gli altri fattori associati al deterioramento cognitivo; pertanto, inferenze causali relative alla funzione cognitiva nei pazienti dializzati rimangono poco chiare.Una recente revisione sistematica e una meta-analisi indicano che la prevalenza della compromissione cognitiva nei pazienti emodializzati sia pari al 70%, con la popolazione generale che mostra performance migliori nei test cognitivi (CT), in particolare relativamente all’attenzione e alle funzioni esecutive. Tuttavia, i dati che confrontano la funzione cognitiva nei pazienti, rispetto alle diverse modalità di trattamento dialitico, sono scarsi e insufficienti per consentire conclusioni specifiche. Alcuni studi hanno verificato la presenza di una miglior funzione cognitiva nei pazienti DP rispetto ai pazienti HD, indicando che la dialisi peritoneale sia più vantaggiosa nella gestione del danno cognitivo, più adeguata nel revocare l ‘encefalopatia uremica e superiore nel ripristinare la capacità cognitiva. Tuttavia, mancano studi longitudinali che confrontino gli aspetti neurocognitivi tra pazienti dializzati con diversa modalità di trattamento.Nel contesto del progetto CORETH (Choice of Renal Replacement Therapy), abbiamo affrontato questo problema per perfezionare la descrizione e la valutazione della funzione cognitiva nei pazienti in dialisi. Abbiamo monitorato nell’arco di un anno il decorso della funzione cognitiva negli aspetti dell’attenzione e della funzione esecutiva, così come attraverso test di auto-valutazione, nei pazienti in HD rispetto a quelli in PD. Ci siamo concentrati sul decorso della funzione cognitiva rispettando la modalità di trattamento e correggendo per i fattori noti associati alla stessa. Inoltre, abbiamo stimato la prevalenza del deterioramento cognitivo rispetto alla popolazione generale. RISULTATICaratteristiche del campioneLe caratteristiche del campione sono mostrate nella Tabella 1. Dopo l’applicazione del propensity score matching, non vi erano differenze relative all’età, alle comorbilità, al grado di istruzione o allo stato lavorativo, tra i sottogruppi di pazienti. Un evento neurologico/cerebrovascolare pregresso (ad esempio ictus) era presente in 9 pazienti del campione abbinato, senza differenze tra i due sottogruppi. L’assunzione di psicofarmaci è stata documentata in 29 pazienti (campione abbinato) senza differenze tra i pazienti HD e PD. Al controllo, l’assunzione di psicofarmaci è stata documentata in 11 pazienti PD e 33 HD nel campione non abbinato (P: 0.03) e in 11 pazienti PD e 16 HD nel campione abbinato (P: 0,24). Dati descrittivi degli indicatori di funzione cognitivaLa figura 1 illustra il decorso della funzione cognitiva secondo il Trail Making Test B (TMT-B23), il test d2-Revision (d2-R24) e la sottoscala KDQOL-CF25 (Kidney Disease Quality of Life Short Form Cognitive Function-subscale) per il campione abbinato. Nella Tabella supplementare S1 sono fornite le statistiche descrittive dettagliate per tutti gli indicatori cognitivi sia del campione abbinato che di quello non abbianto, nonché i dati dei test cognitivi del campione di riferimento, inclusi i pazienti persi al follow-up. Le prestazioni migliorano nel tempo per entrambi i tipi di test, con i pazienti PD che mostrano performances cognitive migliori rispetto ai pazienti HD. Al contrario, i pazienti HD hanno riferito migliori funzioni cognitive rispetto ai pazienti PD. I punteggi di autovalutazione sono più bassi al follow-up, indicando una riduzione nel tempo della funzione cognitiva percepita. Il tasso di variazione di ciascun indicatore è indicato in Figura complementare S1. Decorso della funzione cognitiva ed effetti della modalità di trattamentoPer stimare gli effetti del tempo e della modalità di trattamento sulla funzione cognitiva, è stato utilizzato un modello misto lineare, correggendo per età, comorbilità, grado di istruzione, stato lavorativo, grado di depressione, assunzione di psicofarmaci e durata della storia dialitica. Sono state determinate al basale (r = 0,61, P <0,001) e al controllo (r = 0,63, P <0,001) le correlazioni inverse (Pearson coefficient) tra i risultati del d2-R test e del TMT-B test, mostrando una corrispondenza tra le prestazioni, il che potrebbe essere dovuto a una comune componente di attenzione, richiesta in entrambi i test. Non sono emerse correlazioni tra la funzione cognitiva riportata dai pazienti e quella correlata ai test, sia al basale (TMT-B: r= 0.07, P= 0.26; d2-R: r = 0.03, P = 0.66) che al controllo (TMT-B: r = 0,01, P =0,82; d2-R: r = 0.04, P = 0.52), suggerendo l’assenza di correlazione tra le prestazioni oggettive dei test e quelle dell’auto-valutazione.I principali effetti dei parametri di valutazione sugli indicatori cognitivi devono essere interpretati come segue: prestazioni al controllo rispetto al basale (tempo) e prestazioni DP rispetto a HD (trattamento).Sono stati trovati miglioramenti significativi nel tempo dei risultati del TMT-B (campione abbinato: B= 9,29, intervallo di confidenza al 95% [CI] da 12,91 a 5,67,P <0,001) e del d2-R (B = 6,19, IC 95% 4,10-8,29, P<0,001). Al contrario, la performance cognitiva riferita decresceva, con un punteggio più basso al follow-up; questo dato era significativo nel campione non abbinato (B= 2,01, 95% CI da 3,64 a 0,38, P = 0,02). Sono state osservate performance cognitive migliori con entrambi in test, per i pazienti PD rispetto a quelli HD (campione abbinato: TMT-B, B = 8,76, IC 95% da 16,01 a 1,51, P = 0,02; d2-R: B = 7,40, 95% CI 0,19 a 14,61, P = 0,04), ma questi ultimi hanno riferito performance significativamente migliori (campione abbinato: B = 3.60, 95% CI 6.53 a 0.68, P = 0.02). Nel campione abbinato, l’età avanzata e il livello di istruzione inferiore avevano un effetto negativo sulle prestazioni nei test ma non su quelle di auto-valutazione. Una maggior quota di comorbilità ha influenzato negativamente i risultati del TMT-B. Un livello di depressione più elevato ha avuto un impatto negativo sul dato auto-riportato dai pazienti ma non sui risultati dei test. Non c’erano evidenze di effetti dello stato occupazionale, dell’assunzione di psicofarmaci o della durata della storia dialitica su uno qualsiasi degli indicatori cognitivi, per il campione abbinato. E’ stato osservato un effetto random significativo dell’età sul punteggio TMT-B (varianza di 0,13, 95% CI 0,05-0,33, P= 0.03) e della depressione sul punteggio KDQOL-CF (varianza di 0,92, 95% CI 0,35-2,47, P= 0,05) nel campione non abbinato. C’è stato un effetto random significativo del Charlson Comorbility Index sul TMT-B (campione abbinato: varianza di 24.72, IC 95% 11.79-51.81, P = 0.01). Non sono stati osservati altri effetti random per le variabili rimanenti. Il modello equivalente con i risultati del basale (campione abbinato) ha rivelato un effetto significativo della modalità di trattamento sui risultati del TMT-B, mostrando una miglior funzione cognitiva nella PD rispetto alla HD (B = 8,57, IC 95% da 15,80 a 1,34, P = 0,02). Al basale, il trattamento PD era associato a una miglior funzione cognitiva secondo i risultati del d2-R (B = 6.97, 95% CI 0.37-14.31, P = 0.06) e non si era manifestata alcuna differenza per i risultati del KDQOL-CF (B = 2,52, IC 95% da 5,43 a 0,39, P = 0,09).  Prevalenza del danno cognitivoLa prevalenza del danno cognitivo nell’ambito della funzione esecutiva, valutata con il TMT-B, è stato stimato in base ai dati normativi corretti per l’età e l’istruzione. Nel campione non abbinato, la prevalenza del danno cognitivo era del 29% per i pazienti HD (N = 48) e del 15% (N = 16) per i pazienti PD, al basale. Al follow-up, la prevalenza era del 19% per i pazienti HD (N = 31) e del 13% per i PD (N = 14). Nel campione abbinato, è stata osservata una prevalenza di danno cognitivo del 30% per i pazienti HD (N = 29) e del 16% per i pazienti PD (N = 16), al basale. Al follow-up, il 17% dei pazienti HD (N = 16) e il 14% dei pazienti PD (N = 14) era cognitivamente compromesso. In generale, c’era una maggior misura di pazienti con danno cognitivo al basale rispetto al follow-up. Si noti che queste stime di compromissione cognitiva potrebbero essere limitate a causa di una ristretta applicabilità dei dati normativi e dalla mancanza di misure di controllo dell’affaticamento. Associazione tra gli outcomes cognitivi e la durata dall’inizio della dialisi e il momento di somministrazione del testIl tempo medio dall’inizio della dialisi era di 14,8 mesi (SD = 6,3) al basale e non variava in modo significativo tra HD e PD (P = 0.93). Non era correlato (Pearson coefficients) con la funzione cognitiva né al basale (TMT-B: r = 0,02, P = 0,65; d2-R: r = 0,001, P = 0,98; KDQOL-CF: r = 0.02, P = 0.69) né al follow-up (TMT-B: r = 0,003, P = 0,95; d2-R: r = 0,01, P = 0,84; KDQOL-CF: r = 0.02, P = 0.64). Il confronto tra i pazienti con una storia di dialisi più breve rispetto a quelli con storia più lunga, non ha rivelato differenze significative nei test al basale (TMT-B: P = 0,20; d2-R: P = 0,52; KDQOL-CF: P = 0.09) né al follow-up (TMT-B: P = 0.89; d2-R: P = 0.29; KDQOL-CF: P =0.55). L’analisi di regressione polinomiale non ha rivelato alcuna influenza significativa della durata di dialisi sulla funzione cognitiva al basale o cambiamenti cognitivi nel tempo (Tabella Supplementare S2).Non è stata trovata alcuna correlazione tra il momento di somministrazione del test durante la seduta dialitica e i risultati (Figura complementare S2) sia al basale (TMT-B: P = 0,26; d2-R: P = 0,41) che al follow-up (TMT-B: P = 0,44; d2-R: P = 0,999).  DISCUSSIONE Questo è uno dei primi tentativi di far luce sul decorso della funzione cognitiva a lungo termine nei pz HD rispetto a quelli PD, controllando per i fattori noti, correlati alla funzione cognitiva stessa. Entrambi i gruppi hanno mostrato un miglioramento della funzione esecutiva e dell’attenzione in un anno, quando valutati con 2 test neuropsicologici validati. Il miglioramento della funzione cognitiva dopo l’inizio della dialisi era stato già dimostrato in diversi studi (15,17). Riguardo all’impatto della durata della dialisi, gli studi longitudinali sono scarsi e ci sono risultati discordanti: gli studi precedenti non hanno trovato un’associazione tra il declino cognitivo e una più lunga durata della dialisi (15,20), mentre altri studi hanno trovato un peggior deterioramento cognitivo nel tempo nei pazienti dializzati, quando la durata media tra l’inizio della dialisi e il basale era di diversi anni (ad esempio, 56,6 mesi)(26). Poichè nel nostro campione, la durata media dall’inizio della dialisi era di 14,8 mesi al basale, l’effetto benefico del trattamento sul mantenimento della funzione cognitiva, potrebbe risentire della fase iniziale della dialisi. Ad un certo punto, l’andamento della funzione cognitiva potrebbe raggiungere un plateau o addirittura diminuire, ma non possiamo stimarlo in questo studio. A nostra conoscenza, è ancora poco chiaro fino a quando esattamente la funzione cognitiva migliori dopo l’inizio della dialisi, fino a quale punto possa raggiungere un livello stabile, e quando il declino cognitivo possa aver luogo durante il periodo dialitico. E’ presumibilmente di natura più complessa il meccanismo sottostante l’associazione tra l’insufficienza renale e la funzione cognitiva, conseguentemente correlato alla metodica dialitico e al suo impatto sulla funzione cognitiva.Era prevista una miglior performance cognitiva nei pazienti PD rispetto a quelli HD, quando valutata con i test obiettivi. Questo dato si è confermato nel campione abbinato, e dopo la correzione per gli effetti dei fattori correlati alla funzione cognitiva. Il nostro approccio longitudinale controllato, conferma le precedenti indicazioni sul fatto che il trattamento PD sia associato a una funzione cognitiva migliore rispetto all’HD (19-21,27). Una possibile spiegazione potrebbe essere che esistono generalmente diversi meccanismi coinvolti, rispetto alla modalità di dialisi.Il gruppo di Murray (8) segnala che i pazienti HD che ricevono dosi di dialisi più elevate (Kt / V> 1,2) sono a più alto rischio di danno cognitivo, rispetto a quelli con dialisi meno efficienti o con possibilità di dialisi meno aggressive. Inoltre, il gruppo di Buoncristiani (21) ha studiato la funzione cognitiva con test neurofisiologici e ha concluso che “l’emodialisi è in grado di ripristinare una normale facoltà cognitiva solo transitoriamente nella fase postdialitica, mentre la CAPD mantiene questa importante funziona vicino al range di norma costantemente, quindi facendo chiaramente meglio dell’HD.” Allo stesso modo il gruppo di Tilki (19) ha concluso che gli effetti vantaggiosi della PD potrebbero essere dovuti a una più efficiente rimozione delle molecole, alla sua continuità e a un miglior controllo dell’anemia. La PD, essendo una modalità di dialisi più delicata, più continuativa e potenzialmente più efficiente, potrebbe essere più vantaggiosa nel ripristinare la funzione cognitiva. Tuttavia, non c’è un’interazione tra il tempo e la modalità di trattamento nel nostro campione, indicando che la PD non ha portato ad un miglioramento più rapido della performance cognitiva nel tempo rispetto all’HD. C’è una percentuale maggiore di pazienti con danno cognitivo nel gruppo HD rispetto a quello PD, nell’ambito della funzione esecutiva, il che è in linea con gli studi precedenti (28,29). Nel nostro campione, il confronto tra i 2 gruppi è limitato dai differenti setting della valutazione cognitiva: sebbene i pazienti PD fossero stati testati in una stanza separata, i pazienti HD sono stati testati nell’unità di dialisi, dove non possiamo escludere completamente le distrazioni per il rumore, che avvengono durante la seduta dialitica. La sessione di HD è una situazione comune per i pazienti, che sono abituati ai suoni della macchina di dialisi. Abbiamo anche richiesto allo staff di dialisi e agli altri pazienti di evitare qualsiasi distrazione durante il test. Tuttavia, ci può essere un errore sistematico a favore dei pazienti PD a causa dell’ambiente di valutazione.Le stime della funzione cognitiva auto-riportate dai pazienti tendevano a diminuire nel tempo, con i pazienti HD che percepivano performance migliori rispetto ai pazienti PD, deviando dai risultati dei test oggettivi. Poiché non è stata verificata nessuna associazione tra i test e la funzione cognitiva percepita, è dubbio se questi misurino gli stessi aspetti e ci si potrebbe chiedere se il KDQOL-CF sia una misura appropriata della funzione cognitiva stessa (12). In alternativa, potrebbe misurare gli aspetti cognitivo-emotivi della depressione (12). Questo suggerimento è supportato dall’effetto negativo del grado di depressione dei pazienti sulla loro performance riferita ed è in linea con i risultati precedenti (12,30). I disturbi depressivi sono noti per influenzare le prestazioni dei test dei pazienti in dialisi, (31,32) ma questa influenza non è stata osservata nei risultati dei nostri test. Presumibilmente, le associazioni possono anche dipendere dal grado dei sintomi depressivi individuali.La compromissione della funzione cognitiva nei pazienti con ESRD potrebbe ridurre la loro capacità di aderire ai complessi regimi terapeutici e ai programmi dietetici, e quindi potrebbe limitare la loro capacità di auto-cura o di piena partecipazione nelle decisioni mediche (ad esempio, la scelta della modalità di dialisi) (33).I pazienti più anziani con elevato grado di comorbilità e minor livello di istruzione sono particolarmente vulnerabili al danno cognitivo. Data l’alta prevalenza di danno cognitivo, è necessario un monitoraggio precoce dei pazienti con CKD nell’ambito della pratica clinica quotidiana, come raccomandato da diversi autori (13,34,35). Di conseguenza, la funzione cognitiva dovrebbe essere valutata di routine, utilizzando strumenti di screening fattibili ed appropriati per il paziente. Sono già state pubblicate proposte per una gamma di strumenti alternativi come i test non visivi (36).Si devono notare alcuni limiti del nostro studio. In primo luogo, quando il test viene somministrato ripetutamente, potrebbe esserci un rischio di errore per gli effetti dell’apprendimento (37,38). Tuttavia, con il TMT-B, non vi è alcuna evidenza diretta di un effetto, in maschi sani con un intervallo di somministrazione del test di 12 mesi (39). Nessun effetto è stato osservato per il d2-R con un intervallo di somministrazione di 10 giorni (24). Quindi, sembra ragionevole presumere che gli effetti siano trascurabili. I dati normativi del TMT-B su cui ci siamo basati per stimare la prevalenza del deterioramento cognitivo, fanno riferimento al manuale originale dei test, applicando i test in serie (TMT-A e TMT-B). In questo studio i test sono stati utilizzati in un contesto diverso rispetto a quello dei dati normativi (ad esempio TMT-B condotto individualmente). Così, l’applicabilità dei dati normativi di riferimento potrebbe essere limitata nel contesto della nostra valutazione cognitiva. Inoltre non possiamo controllare i livelli di affaticamento che possono aver influenzato la performance cognitiva, perché queste misure non facevano parte dello studio. Questo potrebbe aver limitato la stima del deterioramento cognitivo in questo campione. Tuttavia, i pazienti che hanno dichiarato di aver avuto esperienza di affaticamento, sono stati esclusi dal test.In secondo luogo, diversi studi mostrano variazioni della performance nei test, nei pazienti in HD, con prestazioni cognitive peggiori poco prima e prestazioni migliori poco dopo la dialisi (40). Abbiamo controllato l’influenza del momento di somministrazione del test durante la fase iniziale, intermedia e finale della seduta di dialisi, senza trovare alcun effetto. Però, focalizzandoci sul momento di somministrazione del test durante il decorso della seduta, non possiamo stimare la valutazione delle funzione cognitive nel periodo pre o postdialitico. Il momento esatto della somministrazione del test, in relazione al trattamento HD, potrebbe essere cambiato tra l’osservazione al basale e al follow-up.In terzo luogo, si dovrebbe notare che i risultati che derivano dallo studio del campione abbinato potrebbero essere più appropriati per i più giovani e meno per gli emodializzati con più comorbilità perché, empiricamente, i pazienti HD sono più anziani e più comorbidi dei pazienti PD. Tuttavia, nel campione abbinato queste differenze sono corrette, simulando il caso in cui entrambi i sottogruppi avrebbero potuto optare per entrambe le modalità di dialisi. I nostri sottogruppi di pazienti HD e PD sono stati abbinati per lo stato sociodemografico e per le comorbidità, ma potrebbero differire per altre caratteristiche (ad esempio, pressione sanguigna), con possibili effetti sulla funzione cognitiva. Tuttavia, poiché in Germania la terapia sostitutiva renale è soggetta a rigorose misure di controllo della qualità, con obbligo di comunicazione alle autorità di parametri come la clearance dell’urea e i livelli di emoglobina, è verosimile che la qualità del trattamento non sia molto diversa (41).Inoltre, i nostri dati oggettivi sono limitati a due test neuropsicologici in due aree specifiche (funzione esecutiva e attenzione). Dal punto di vista temporale, un anno potrebbe essere troppo breve per esaminare in modo estensivo i cambiamenti della funzione cognitiva.Infine, un limite principale del nostro studio potrebbe essere un errore di selezione dei pazienti. Abbiamo documentato una grande percentuale di pazienti in condizioni scadenti che non hanno potuto partecipare allo studio per vari motivi (36). Esclusioni dovute a ragioni come la disabilità visiva e motoria avrebbero forse potuto portare ad una sovra e sottostima della performance cognitiva (36). Pazienti che potrebbero aver notato un proprio deterioramento cognitivo e che avrebbero avuto delle performances peggiori nel corso del tempo, si sarebbero astenuti dal partecipare allo studio indicando una “mancanza di motivazione”. Una perdita dei pazienti durante il follow-up, compresa la mortalità e il cambiamento della modalità di trattamento, potrebbe aver parzialmente compromesso i risultati in termini di “errore di sopravvivenza” e contribuito al miglioramento della funzione cognitiva osservato nel tempo.Sulla base del nostro studio longitudinale, concludiamo che la performance cognitiva nei pazienti HD e PD sembra migliorare in una fase piuttosto precoce della dialisi. Il trattamento PD può prevedere prestazioni cognitive migliori, ma la comparabilità dei risultati dei test tra i pazienti HD e PD nel nostro campione è limitata. A causa dell’alta percentuale di esclusione dallo studio, la generalizzabilità dei nostri risultati è limitata a un sottogruppo della popolazione ESRD fisicamente e psicologicamente più avvantaggiato. In futuro potranno essere applicati dei test più completi che coprano diversi aspetti della funzione cognitiva. Inoltre, si dovrebbe considerare di osservare il decorso a lungo termine della performance cognitiva durante le diverse fasi della dialisi e il suo probabile impatto sull’outcomes dei pazienti. Infine, raccomandiamo il monitoraggio della funzione cognitiva nella pratica clinica, usando test appropriati. MATERIALI E METODIDisegno di studioLo studio è stato condotto nell’ambito del progetto CORETH, uno studio multicentrico finanziato dal Ministero della Pubblica Istruzione e della ricerca tedesco. Informazioni dettagliate sulla progettazione dello studio, il reclutamento e i criteri di inclusione sono già state pubblicate (36,41-43). Riassumendo brevemente, sia i pazienti HD nei centri dialisi che i pazienti PD ambulatoriali sono stati reclutati da 55 unità di dialisi in tutta la Germania. La valutazione al basale ha avuto luogo da maggio 2014 a maggio 2015, con un tempo di ingresso nello studio fissato tra 6 e 24 mesi dopo l’inizio della dialisi. In questo modo è assicurata l’assenza di complicanze acute o di problemi di adattamento durante la fase iniziale del trattamento dialitico. I test al follow-up hanno avuto luogo dopo 1 anno, personalizzati per ciascuno partecipante. I dati sono stati raccolti includendo la performance cognitiva riportata dai pazienti e quella delle due sessioni di test. I nefrologi dei centri hanno selezionato i pazienti in dialisi e due infermieri addestrati allo studio hanno ottenuto il consenso informato scritto. Essi hanno intervistato il campione, incluso un questionario psicosociale standardizzato, e hanno condotto le due sessioni di test standardizzate. In precedenza, gli infermieri dello studio sono stati addestrati da uno psicologo esperto su come somministrare i test e sono stati monitorati in base alla buona pratica clinica. La sequenza temporale della somministrazione del questionario rispetto ai test era randomizzata per ogni paziente. Le valutazioni dei pazienti HD sono state eseguite nei centri di dialisi durante la sessione dialitica. Il rumore e le distrazioni sono state evitate informando il personale di dialisi e gli altri pazienti nel centro. I pazienti PD sono stati intervistati presso i centri di dialisi nei giorni di visita, in una stanza separata per evitare distrazioni del rumore. Partecipanti allo studioLa Figura 2 mostra un diagramma di flusso del campione per questo studio. Al basale, 401 i pazienti erano idonei e avevano completato i test. Di questi, abbiamo registrato una perdita di 130 pazienti al follow-up. Di quelli, 31 avevano cambiato la modalità di trattamento, 23 avevano disabilità visive, 21 erano deceduti, 15 avevano ricevuto un trapianto renale, 10 avevano disabilità motorie, 9 si erano trasferiti o per altri motivi e 7 avevano completato il sondaggio a casa, quindi invalidando i risultati del test. Inoltre, si sono dovuti escludere dallo studio 6 pazienti a causa di un incidente tecnico o medico, altri 6 a causa di mancanza di motivazione, e 2 che hanno riferito affaticamento. Di conseguenza, il campione finale con i dati completi di tutti gli outcomes cognitivi comprendeva 271 pazienti (163 pazienti HD e 108 pazienti PD). Abbiamo condotto un’analisi dettagliata sulle ragioni della non fattibilità del test al basale e abbiamo confrontato i casi con dati completi vs i casi con dati mancanti (36). L’analisi ha rivelato che la disabilità visiva, la condizione motoria e la mancanza di motivazione erano le ragioni più frequenti per l’esclusione. In media, i pazienti con test incompleti erano tendenzialmente più anziani, non lavoratori, emodializzati, e vertevano in peggiori condizioni fisiche e psicologiche (36). Per garantire la comparabilità dei pazienti HD e PD, li abbiamo abbinati tramite un modello di corrispondenza lineare (44). La corrispondenza è stata condotta al basale per simulare la randomizzazione di individui che avrebbero potuto essere candidati sia per l’HD che per la PD, rispettando la scelta della metodica. Abbiamo usato una procedura di matching validata, usando come covarianza un modello di regressione logistica che include età, livello di istruzione, stato occupazionale e comorbidità (Charlson Comorbidity Index) (45). La selezione delle variabili di corrispondenza è stata basata su colloqui con nefrologi, che hanno avuto luogo durante la fase di formazione del paziente per la scelta della modalità (43). Di conseguenza, i pazienti PD sono stati confrontati solo con quei pazienti HD con caratteristiche simili (HD = 96 e PD = 101). Una descrizione dettagliata della procedura di matching è stata già pubblicata altrove (41-43). Per assicurare di seguire la traccia del campione abbinato nel tempo, la corrispondenza iniziale è stata mantenuta. Strumenti e misura degli outcomesLa funzione cognitiva è stata valutata attraverso 3 indicatori cognitivi: la performance riferita dal paziente e 2 test volti a valutare l’attenzione selettiva e la funzione esecutiva. La funzione cognitiva riferita dal paziente è stata valutata con la sottoscala a 3 voci del KDQOL-SF (tm25) che ha mostrato una sensibilità del 52% e una specificità dell’81% nel classificare il danno cognitivo in una coorte di pazienti con ESRD. Le voci della sottoscala erano state registrate e convertite in un valore variabile da 0 a 100, in rapporto al manuale (25). Il TMT-B23 è stato somministrato per valutare la funzione esecutiva, misurando il tempo impiegato per completare l’ordine. Negli studi con i pazienti con CKD, il TMT-B ha mostrato un forte potere esplicativo per quanto riguarda il declino della funzione cognitiva (46) e sono disponibili dati normativi per diverse età e livelli di istruzione (47). Per valutare l’attenzione selettiva è stato usato il test validato d2-R24 carta-e-matita. Una descrizione dettagliata della procedura del test d2-R è già stata pubblicata (36). Il test d2-R è stato utilizzato in una vasta gamma di aree di ricerca ed è stato citato per valutare l’attenzione nei pazienti con CKD (46). Analisi statisticaLe analisi del decorso della funzione cognitiva e degli effetti della modalità dialitica sono state attuate per tutti gli indicatori cognitivi. Per stimare le correlazioni dei risultati tra il basale e il follow-up, abbiamo usato un modello misto lineare con stima della massima verosimiglianza. Per indagare i principali effetti sulla funzione cognitiva del tempo (follow-up rispetto al basale) e del trattamento (PD rispetto a HD), abbiamo analizzato per gli effetti di età, livello di istruzione (confronto 1: basso, senza laurea vs media, scuola media; confronto 2: medio vs alto, diploma di scuola superiore), stato occupazionale, comorbidità (Charlson Comorbidity Indice), livello di depressione (Hospital Anxiety and Depression Morbility Index (48)), tempo in dialisi e assunzione di psicofarmaci (antidepressivi, neurolettici, ipnotici, stabilizzanti dell’umore, farmaci per la demenza e benzodiazepine). Un modello iniziale comprendeva il termine di confronto (Trattamento x tempo) per valutare le differenze nel tempo tra le modalità di trattamento. Poichè non abbiamo trovato un effetto significativo di interazione fissa né variabile e per ridurre la complessità del modello, non abbiamo mantenuto il termine nel modello successivo. Per verificare le differenze tra HD e PD al basale, il modello equivalente è stato realizzato con i soli dati basali. La precisione del modello è stata definita attraverso una varianza generale spiegata (R2 ).
La presenza di danno cognitivo nell’area della funzione esecutiva è stata definita come un tempo di elaborazione di > 1.5 secondi rispetto al TMTB medio normalizzato (punteggi più alti indicano deterioramento cognitivo) poichè questo cut-off è stato applicato frequentemente negli studi precedenti (49-51). Dati completi normalizzati sono disponibili conformemente all’età e al livello di istruzione (47). Va segnalato che questi si riferiscono all’applicazione dei test TMT-A e B in serie, mentre noi abbiamo applicato solo il TMT-B. Per verificare le correlazioni tra la funzione cognitiva e l’intervallo di tempo in dialisi, abbiamo messo in correlazione il tempo in dialisi con gli indicatori cognitivi. Inoltre, abbiamo costruito 2 gruppi estremi: al basale: (i) tempo in dialisi <= 8 mesi e (ii) tempo in dialisi >= 18 mesi; al follow-up: (i) tempo in dialisi <= 20 mesi e (ii) tempo in dialisi >= 30 mesi; e abbiamo confrontato le loro prestazioni nei test attraverso l’analisi variabile. Per esaminare la possibile influenza del tempo in dialisi sui risultati dei test e sulle loro variazioni nel tempo a causa di un potenziale sottostante relazione curvilinea, abbiamo condotto un’analisi a regressione polinomiale con funzione al quadrato. Per verificare l’influenza del momento di somministrazione del test durante la seduta HD, abbiamo usato un’analisi variabile per confrontare le misure del test effettuate nella fase iniziale (0-33% tempo della sessione di dialisi), intermedia (34% -66%) e finale (67% -100%) di una sessione dialitica, al basale e follow-up. La probabilità di errore è stata impostata a un livello di significatività a 2 decimali alfa = 0.05. Tutte le analisi sono state eseguite in SPSS 22.0 (IBM Corporation, Armonk, NY) e R 2.15.0 per Windows (R Foundation of Statistical Computing, Vienna, Austria)

TAKE HOME MESSAGE

• L’insufficienza renale è associata a un progressivo deterioramento delle funzioni cognitive (in particolare relativamente agli aspetti dell’attenzione e delle funzioni esecutive), significativamente maggiore rispetto a quello registrato nella popolazione generale; ciò comporta, sul piano clinico, la compromissione delle mansioni quotidiane, l’incapacità di aderire al rigido regime medico-dietetico e di partecipare attivamente alle decisioni terapeutiche. Questo è vero soprattutto per i pazienti più anziani, più comorbidi e con minor grado di istruzione, che risultano essere particolarmente vulnerabili al danno cognitivo. E’ necessario pertanto applicare misure di monitoraggio precoce dello stato cognitivo nei pazienti con CKD e utilizzare strumenti di screening appropriati per valutare routinariamente lo stato cognitivo nei pazienti dializzati.
• La performance cognitiva nei pazienti HD e PD sembra migliorare in una fase piuttosto precoce della dialisi e questo potrebbe riflettere l’effetto benefico esercitato dall’inizio del trattamento sostitutivo sulla funzione cognitiva. Tuttavia la durata del periodo di osservazione dello studio (tempo medio dall’ingresso in dialisi di 14.8 mesi) potrebbe essere troppo breve per esaminare in modo estensivo i cambiamenti della funzione cognitiva. Sono quindi necessari ulteriori studi volti a valutare il decorso a lungo termine della performance cognitiva durante le diverse fasi della dialisi e il suo probabile impatto sull’outcomes dei pazienti.
• Il trattamento dialitico peritoneale correla in modo significativo col miglior decorso della funzione cognitiva rispetto al trattamento emodialitico. Tuttavia, non vi è interazione tra il tempo e la modalità di trattamento nel campione in esame, indicando che la PD non ha portato ad un miglioramento più rapido della performance cognitiva nel tempo rispetto all’HD. Inoltre tale risultato potrebbe essere inficiato da un errore di campionamento, legato al fatto che sono sati esclusi molti più pazienti HD che DP. A causa di tale alta percentuale di esclusione, la comparabilità tra i due gruppi è limitata e la generalizzabilità dei risultati è circoscritta a un sottogruppo della popolazione ESRD fisicamente e psicologicamente più avvantaggiato (più giovane e meno comorbido). Un bias aggiuntivo potrebbe derivare dal diverso setting di valutazione dei due campioni di pazienti.
• Il momento di somministrazione del test nel corso della seduta emodialitica (fase iniziale, intermedia e finale) non influenza in modo significativo i risultati del test. Tuttavia questo tipo di analisi non ha permesso di valutare i possibili effetti sui risultati nel periodo pre o postdialitico.
• I dati oggettivi dello studio sono ricavati a partire da due test neuropsicologici dedicati alla valutazione di due aspetti specifici della funzione cognitiva (funzione esecutiva e attenzione). Sono quindi necessari ulteriori studi volti alla valutazione dello stato cognitivo per mezzo di test completi, che analizzino nei pazienti ESRD la totalità degli aspetti della funzione cognitiva.
• Dall’analisi dei dati soggettivi, derivati dalla scala di autovalutazione, si evince che i pazienti DP riferiscono performance cognitive peggiori rispetto ai pazienti HD. In considerazione delle ripercussioni del trattamento dialitico peritoneale sulla qualità di vita e sulla presa in carico del trattamento stesso da parte del paziente, sarebbe interessante approfondire la natura di questo dato con ulteriori indagini.