Visions in a Crystal Ball: The Future of Peritoneal Dialysis

Abstract

Background: La dialisi peritoneale (DP) rappresenta uno dei cardini della terapia sostitutiva della funzione renale e dovrebbe essere sempre considerata nei casi in cui non vi sia la possibilità di trapianto preemptive. Sommario: Esistono molteplici iniziative che potrebbero favorire un uso crescente della DP nel mondo. Innanzitutto, la DP è un’opzione sottoutilizzata ma valida nei pazienti con scompenso cardiaco e sindrome cardiorenale cronica, soprattutto in quelli con frequenti ospedalizzazioni nonostante l’ottimizzazione della terapia medica. Un approccio interdisciplinare tra nefrologi e cardiologi è necessario per identificare questi pazienti. Costoro ed altri pazienti con insufficienza renale cronica e significativa funzione renale residua potrebbero inoltre beneficiare di un regime con un ridotto numero di scambi dialitici, noto come “incrementale”. In secondo luogo, l’insufficenza renale acuta (IRA) è un problema sanitario globale con alta morbilità e mortalità, specialmente nei Paesi a basso sviluppo socio-economico. La DP è la terapia di scelta in questi contesti, per raggiungere entro il 2025 l’obiettivo di annullare le morti prevenibili causate da IRA, così come promosso dalla Società Internazione di Nefrologia. Inoltre, nonostante la diffusione del glucosio come agente osmotico nelle soluzioni di DP, è stata continua la ricerca di agenti osmotici alternativi: il poliglicerolo iper-ramificato potrebbe essere un candidato promettente. Infine, è di crescente interesse lo sviluppo di sistemi per la generazione domiciliare di dialisato, così da ovviare alle necessità di produzione e trasporto delle sacche di soluzioni per DP. Messaggio chiave: Il futuro della DP non dipenderà solo dall’esperienza maturata negli scorsi decenni, ma anche dalla sua capapcità di sviluppo in nuovi ambiti.

Introduzione

“Il miglior modo per predire il futuro è crearlo” Abraham Lincoln

Sin dai primi utilizzi sperimentali nel XIX° secolo, la DP è diventata una pietra miliare all’interno delle terapie sostitutive della funzione renale. Per il futuro della metodica, è importante focalizzare quali aspetti della pratica clinica corrente possano essere ulteriormente implementati.

DP nello scompenso cardiaco cronico

Lo scompenso cardiaco (SC) è una delle principali cause di ospedalizzazione, morbilità e mortalità,  a cui si associano gli elevati costi connessi al suo trattamento. A causa della crescente incidenza di SC con l’età e dell’invecchiamento della popolazione generale, il numero di pazienti con SC è destinato a crescere. Una percententuale significativa di questi pazienti presenta una ridotta funzione renale, dal momento che un declino della funzione renale può precipitare lo SC e vicerversa. Questa non corretta interazione tra cuore e rene conduce alla sindrome cardio-renale (SCR) al cui interno si costituiscono 4 diversi scenari: SC acuto o cronico come causa dell’insufficienza renale (tipo I e II, rispettivamente) e insufficienza renale acuta o cronica come causa dello SC (tipo III e IV, rispettivamente). Mentre nei pazienti con SCR di tipo III e IV le terapie sostitutive della funzione renale sono ben standardizzate, il loro ruolo non è chiaro nei pazienti che appartengono ai sottogruppi I e II.

Nella SCR tipo I, lo SC acuto causa una significativa riduzione della funzione renale. La ridotta gittata cardiaca e la conseguente ridotta perfusione renale conducono ad un maggior riassorbimento di acqua e sodio a livello del tubulo prossimale e distale, compromettendo ulteriormente la funzione della pompa cardiaca. Questo circolo vizioso è aggravato da un aumentato stimolo simpatico e dall’attivazione dell’asse renina-angiotensina-aldosterone, promossi dalla riduzione del volume circolante effettivo. Un ulteriore aspetto è la congestione venosa sistemica chiamata “backward failure – scompenso retrogrado” , conseguenza della ridotta funzione cardiaca, probabilmente uno dei più decisivi fattori emodinamici nella SCR. In conclusione, tutte queste risposte inadatte portano a un graduale declino della filtrazione glomerulare con riduzione della massa nefronica e fibrosi irreversibile nel caso in cui l’ipoperfusione renale sia prolungata (SCR II).

Il razionale dell’utilizzo dell’ultrafiltrazione continua attraverso la DP rispetto alla terapia medica consiste nell’evitare gli effetti collaterali legati ai diuretici, quali l’attivazione del sistema simpatico e renina-angiotensina. La rimozione continua di fluidi riduce inoltre il rischio di ipovolemia e i conseguenti effetti negativi sistemici, rendendo il trattamento più tollerabile nei pazienti ipotesi. Un dato importante da tenere in considerazione nel confronto tra DP ed emodialisi intermittente in questo contesto clinico è l’assenza di “stordimento del miocardio” in DP, un fenomeno invece documentato in emodalisi associato ad un’aumentata mortalità. Un altro svantaggio della dialisi extracorporea rispetto alla DP è la necessità di un accesso artero-venoso con il rischio di fistole ad alta portata con relativo aumento del lavoro cardiaco e la possibilità di precipitare uno SC.

Ci sono 2 tipologie di pazienti con SCR che potrebbero beneficiare dalla DP: pazienti con insufficienza renale terminale (IRT) e pazienti non-IRT. Nei pazienti con SCR e non-IRT, gli studi che hanno valutato il ruolo della DP come potenziale modalità terapeutica negli stati di sovraccarico di volume hanno mostrato risulatati favorevoli. In uno studio di Courivaud et al. la frazione di eiezione ventricolare sinistra migliorava significativamente dopo l’inizio della DP. In aggiunta, c’era un’impressionante riduzione del 90% nei giorni di ospedalizzazione dopo l’inizio della DP. Altri studi hanno mostrato risulatati simili. Per di più, le complicanze legate al trattamento, come le peritoniti, erano rare.

In contrasto, studi nei pazienti con SCR e IRT mostrano risultati meno favorevoli per la DP. Comunque, è importante considerare che il disegno di questi studi variava in maniera considerevole. Dal momento che i pazienti avevano IRT, i confronti venivano effettuati tra DP e altre terapie sostitutive della funzione renale – in particolare l’emodialisi, piuttosto che tra i diversi indicatori prima  e dopo l’inizio del trattamento.

In sintesi, vi è una crescente evidenza che la DP nei pazienti con SCR e sovraccarico cronico di volume in assenza di IRT, possa essere di beneficio rispetto alla sola terapia medica. In questi pazienti, spesso severamente comorbidi, l’attenzione dovrebbe essere rivolta più alla qualità di vita che alla sopravvivenza: di conseguenza, la riduzione delle ospedalizzazioni va considerata un obiettivo significativo. Peraltro, gli schemi di DP nei pazienti senza IRT si differenziano da quelli a “dose piena”, mostrando in alcuni casi beneficio con un’unico scambio notturno. L’osservazione che le complicanze legate alla metodica sono rare rende questa modalità un’alternativa atttraente rispetto alla sola terapia medica. L’obiettivo futuro sarà identificare quali di questi pazienti potranno beneficiare della DP, un obiettivo per cui si rende necessaria una collaborazione interdisciplinare tra cardiologi e nefrologi nell’affrontare questa sfida.

DP nell’insufficienza renale acuta

La DP nel trattamento dell’IRA era largamente utilizzata negli anni 70 e 80 del secolo scorso, prima dell’introd uzione estensiva dell’emodialisi. Attualmente, nonostante sia raramente utilizzata nei Paesi ad alto sviluppo socio-economico, rimane la terapia più comunemente utilizzata per l’IRA nei Paesi in via di sviluppo, grazie ai minori costi e alla ridotta richiesta tecnologica. Un’interessante studio pubblicato nel 2012 riportava che il 36% dei partecipanti ai 3 maggiori congressi nefrologici considerava la DP un’opzione nell’IRA, sebbene solo il 15% la praticasse. La DP era più spesso utilizzata dagli specialisti in Asia piuttosto che in Europa o Nord America.

Nei Peasi sviluppati, considerare la DP come una generale terapia per l’IRA nei pazienti adulti non è giustificato, considerando la disponibilità delle metodiche extracorporee continue e la gestione di queste nei reparti di terapia intensiva da parte di non-nefrologi. Ad ogni modo, è importante notare che ci sono dei vantaggi della DP, come la non – necessità di accessi vascolari e anticoagulazione, la stabilità cardiovascolare, il precoce recupero della funzione renale e il ridotto rischio di disequilibrio che potrebbero renderla una valida opzione in pazienti selezionati. Per di più, molti studi non hanno mostrano differenze nella mortalità tra pazienti trattati con DP o metodiche extracorporee in corso di IRA.

Dal momento che l’IRA è una problematica di rilievo mondiale con più di 13 milioni di persone affette ogni anno e più di 2 milioni di decessi ad essa correlati, la maggioranza degli episodi di IRA (85%) avviene nei Paesi a basso e medio indice di sviluppo socio-economico. Di conseguenza, sembra che il trattamento dell’IRA con DP sia quello prevalente nel mondo. Nel 2013 la società internazione di Nefrologia ha lanciato l’ambiziosa campagna “0by25” con l’obiettivo di azzerare i decessi dovuti ad IRA entro il 2025. Dopo una valutazione iniziale che ha preso in studio una coorte ristretta, mostrando similarità nei fattori di rischio e nelle cause di IRA in tutti i Paesi, la società internazionale di nefrologia sta attualmente sviluppando progetti in Africa, Asia e America Latina per ridurre la morbilità e la mortalità legate all’IRA nei Paesi in via di sviluppo.

Riassumendo, l’impatto clinico dell’IRA nel mondo è rilevante, con un’inaccettabile spoporzione a sfavore dei Paesi a basso indice di sviluppo, rendendo essenziale uno sforzo globale per migliorare questa disparità. Al di là degli sforzi per migliorare la prevenzione dell’IRA, l’utilizzo della DP può giocare un ruolo chiave nei Paesi in via di sviluppo nel trattamento degli episodi di IRA che non possono essere evitati. Ad ogni modo, anche nei paesi sviluppati, è importante considerare la DP per l’IRA in paziente selezionati, nonostante la disponibilità dell’emodialisi continua. 

Poliglicerolo iper-ramificato

Nel 1923 il primo utilizzo della DP condotto da Gaunter prevedeva una soluzione salina. Poco dopo, nel 1927, Heusser aggiunse il destrosio per potenziare l’ultrafiltrazione, rendendolo il principale agente osmotico per le soluzioni di DP fino ad oggi. Dalle prime soluzioni disponibili in commercio dal 1959, poco è cambiato. Gli aminoacidi sono raramente utilizzati al posto del glucosio, e il lattato è stato sostituito con il bicarbonato come tampone; entrambe le opzioni utilizzate secondo le preferenze del clinico dal momento che non esistono allo stato attuale evidenze di una superiorità di un trattamento rispetto ad un altro. Il destrosio come principale agente osmotico è comunque ben lontano dall’essere anche l’agente perfetto. E’ facilmente assorbito provocando un continuo carico glicemico; inoltre può esercitare un effetto negativo sulle capapcità di difesa peritoneali. L’introduzione dell’icodestrina si è dimostrato una valida opzione per le stasi prolungate specialmente nei rapidi trasportatori, ma il suo utilizzo in monoscambio giornaliero lo rende un supplemento piuttosto che una reale alternativa al glucosio. Pertanto, la ricerca di soluzioni osmotiche alternative continua.

Un interessante nuovo soluto è il poliglicerolo iper-ramificato. Teoricamente, le sue proprietà molecolari lo rendono più efficiente del glucosio nel generare ultrafiltrazione. Studi promettenti nei roditori hanno mostrato una migliore preservazione dell’ultrafiltazione e ridotti effetti tossici sulla membrana peritoneale. Comunque, non sono ancora stati condotti studi sull’uomo, e restano dubbi circa il possibile accumulo di poliglicerolo iper-ramificato nel tempo e in merito al suo metabolismo nel plasma e nella cavità peritoenale. Inoltre, la biocompatbilità nel lungo periodo resta ignota, dal momento che l’utilizzo più lungo nell’animale raggiunge i 3 mesi.

Concludendo, nonostante i reali e teorici rischi associati al glucosio, questo rimane il principale agente osomotico allo stato attuale. Il poliglicerolo è un promettente agente per il fututro, ma ulteriori ricerce sono necessarie prima che possa essere impiegato clinicamente.

Dp incrementale

Un numero considerevole di pazienti che inizia la terapia sostitutiva ha una significativa funzione renale residua (FRR). Il razione nell’utilizzo di schemi di DP incrementale (Dpincr) è quello di trattare i sintomi dell’insufficienza renale attraverso una combinazione di dialisi e FRR. Con il progressivo declino della funzione renale, la dose dialitica viene parallelamente incrementata. La Dpincr è stata utilizzata per la prima volta nei tardi anni 90 ma essa veniva considerata piuttosto come un precoce inizio della terapia sostitutiva, prima della comparsa dei sintomi dell’uremia. Nella prescrizione incrementale, è cruciale il monitoraggio della FRR con lo scopo di adeguare la DP quando necessario; tale monitoraggio è reso possibile attaverso la raccolta urine delle 24 ore.

Molti sono i vantaggi di questo approccio: innanzitutto, in presenza di una buona FRR (3-10 ml/min) una seppur ridotta dose dialitica tende a migliorare i sintomi uremici. In secondo luogo, un regime dialitico meno intensivo appare meno gravoso per il paziente, consentendogli di entrare in confidenza con la metodica. Inoltre, l’esposizione peritoneale al glucosio può essere minimizzata fin dal principio. Per ultimo, ci sono evidenze che la Dpincr possa preservare più a lungo la FRR. Va ricordato infatti che la perdita di FRR, oltre a risultare in una peggiore qualità di vita, è un importante fattore prognostico negativo.

Studi di adeguata numerosità su pazienti in Dpincr sono rari. Uno di questi, di Sandrini et al., ha incluso 105 pazienti e non ha mostrato differnze significative sulla sopravvivenza e sul tasso di peritoniti dopo un tempo di osservazione di 17mesi nel confronto con schemi standard di DP (Dpst, 3-5 scambi nelle 24 ore). La Dpincr veiniva definita dalla presenza di 1-2 scambi/die. Il Kt/V peritoneale settimanale era prevedibilmente inferiore nei pazienti Dpincr, ma i target settimanali di Kt/V totale erano raggiunti in entrambi i gruppi. Sorprendetemente, la FRR rimaneva stabile nel gruppo Dpincr durante il periodo di osservazione, mentre si riduceva in chi apparteneva al gruppo Dpst. Un’altro studio ha mostrato che la maggior parte dei pazienti che iniziava la DP con approccio incrementale (definita come un numero di scambi inferiore o uguale a 3/die) rimaneva stabile durante i primi 2 anni. Interessante era anche una riduzione della velocità di perdita della FRR dopo l’inizio della Dpincr, che mostrava come la descritta preservazione delle FRR in Dpst si mantiene o addirittura migliora con la Dpincr. In entrambi gli studi, una significativa quota di pazienti veniva trapiantata prima che si rendesse necessario un incremento della dose dialitica.

Riassumendo, la letteratura disponibile sulla DPincr mostra una non-inferiore sopravvivenza rispetto alla Dpst e suggerisce una superiorità nella preservazione della FRR. Considerando quindi i vantaggi illustrati, tale approccio andrebbe considerato nella maggior parte dei pazienti con una significativa FRR (> 5 ml/min).

Generazione domiciliare delle soluzioni di DP

Confrontata con l’emodialisi, la DP è tecnicamente meno complessa e quindi meno costosa, soprattutto nei paesi sviluppati. Ad ogni modo, il trasporto e lo stoccaggio delle soluzioni DP rappresentano un ingombro per i pazienti. Inoltre, il peso non trascurabile di queste può essere un potenziale problema, specialmente per i pazienti anziani e fragili. Mentre la produzione domestica di dialisato è standardizzata per l’emodialisi domiciliare, non sono attualmente disponibili tecniche analoghe per la DP. Questo potrebbe rappresentare un importante sviluppo futuro, non solo per la praticità del paziente, ma anche in un’ottica di contenimento dei costi e delle emissioni di gas serra derivanti dal trasporto dei materali al domicilio del paziente.

Nel maggio 2017, Baxter ha annunciato un nuovo sistema di produzione domiciliare di soluzioni DP sterili con un trial che prenderà inizio nel 2018. Il sistema di generazione di soluzioni sarà parte di un sistema di DP automatizzata, con la possibilità per lo specialistica di prescrivere differenti concentrazioni di glucosio che possano essere modificate a domicilio da paziente o caregiver.

PD nell’era di iPhone e App

Dispositivi elettronici indossabili come occhiali, bracciali e specialmente orologi rappresentano un crescente mercato industriale. Due sono le tipologie possibili: applicazioni per consumer e non- consumer. Le applicazioni per consumer sono vendute per fitness, sport, fashion e make up e rappresentano il 65% dei dispositivi indossabili, mentre il 35% è rappresentato da prodotti per la cura della salute o implicati in altre aree come la difesa. Studi stimano che il mercato per dispostivi non-consumer possa crescere da 3,2 milioni nel 2014 a 8,1 milioni nel 2018. Comparando questi numeri con i 22,1 milioni previsti nel 2018 per prodotti consumer si spiega perché così tante innovazioni sono proposte per questa tipologia di mercato. Inoltre, la soglia per l’approvazione regolatoria per dispositivi medici è molto più alta di quella prevista per dispositivi ricreazionali. Differenti aspetti dei dispositivi indossabili sono di potenzionali interesse per i clinici che gestiscono pazienti in DP. Al momento, biosensori come Apple iWatch e i software di ricerca associati sono  già disponibili per monitorare frequenza cardiaca, pattern del sonno, andatura e attività fisica. I dati circa attività fisica e profilo del sonno possono dare importanti informazioni sullo stato del paziente e sulla sua qualità di vita. Il monitoraggio di movimento ed equilibrio fornisce la possibilità di valutare e prevenire il rischio di caduta, un problema cruciale in pazienti anziani e fragili. Un’altra tecnologia non ancora integrata nei dispositivi attualmente disponibili è la spettroscopia bioimpedenzometrica. Delano e Sodini hanno sviluppato un sistema portatile con la capacità di trasmettere dati tramite Bluetooth a dispositivi iOs e studi in dialisi extracorporea sono in corso. Riassumendo, nonostante l’ultilizzo attuale sia prevalentemente a scopo ricreazionale, l’uso di dispositivi indossabili in combinazione con software sofisticati può rappresentare un potenziale  strumento in campo medico e migliorare la cura dei pazienti nel futuro.

Conclusioni

Per il futuro sarà necessario continuare ad applicare le conoscenze che già abbiamo, ma anche  restare aperti al cambiamento. Dal momento che la DP è diversa dall’emodialisi, avendo i suoi peculiari vantaggi, è importante continuare a pensare al suo uso anche in contesti clinici differenti.