Sodium removal by peritoneal dialysis: a systematic review and metaanalysis

L’ipervolemia è una condizione comunemente associata alla dialisi peritoneale (DP) che contribuisce all’ipertensione e all’ipertrofia ventricolare sinistra, aumentando così il rischio cardiovascolare (CV) di questi pazienti [1 – 3]. Infatti, come descritto in emodialisi [9], il mantenimento dell’equilibrio idrosalino è considerato uno dei fattori principali per l’adeguatezza dialitica [4 – 6] e sembra avere un ruolo ancora più importante sull’outcome della DP anche rispetto a KT/V e Clearance delle piccole molecole [7, 8]. Il sovraccarico idrosalino può essere secondario a un deficit di ultrafiltrazione (UFF) dipendente dal cambiamento della permeabilità della membrana peritoneale nel tempo, che è la causa principale del fallimento della tecnica tardiva nei pazienti in DP [10 – 12]. La ritenzione idrosalina può anche essere causata da una prescrizione inadeguata [13]. Ottimizzare la rimozione dialitica del sodio (RDS) è quindi essenziale, ma necessita di un’attenta valutazione delle caratteristiche individuali del trasporto peritoneale [14 – 16]. La scelta della tipologia di DP: manuale (continua ambulatoriale DP, CAPD) o automatizzata DP (APD), richiede la valutazione della funzionalità della membrana peritoneale [14]. Per esempio, utilizzando una sacca contente glucosio con stasi di 6 ore si ottiene la massima rimozione di sodio più rapidamente nei trasportatori veloci (2 – 3 h in media) rispetto ai trasportatori intermedi (3 – 4 h) [15]. Un altro fattore da considerare è il sieving del sodio, ovvero la riduzione della concentrazione di sodio nel dialisato, che si verifica nella prima fase di una stasi con sacca contenente glucosio; tale processo è dato dal trasporto di acqua libera tramite le acquaporine dal plasma alla cavità peritoneale. Questo fenomeno nella CAPD è meno clinicamente significativo a causa della presenza di sieving del sodio che, riducendo la concentrazione di sodio nel dialisato nella cavità peritoneale, favorisce il trasporto diffusivo attraverso i piccoli pori nelle ultime fasi di stasi del glucosio. Viceversa, la discrepanza tra trasporto di acqua e sodio è di grande rilevanza clinica per i pazienti trattati con APD perché una breve stasi per ciclo può causare una maggiore rimozione di acqua rispetto al sodio. Inoltre, la possibilità di scaricare solo una parte (50-80%) del volume di riempimento iniziale, il cosiddetto tidal APD, consente di ridurre gli allarmi del dispositivo, migliorando il sonno dei pazienti. D’altra parte, questa modalità migliora il sieving del sodio riducendo la durata della stasi [17]. Pertanto, l’uso diffuso dell’APD nella pratica clinica solleva il problema dell’efficacia di queste strategie DP relative alla RDS [16, 17]. Infine, l’uso di icodestrina, un agente colloido-osmotico utilizzato per stasi lunghe in CAPD (notturna) e in APD (diurna), generando una clearance convettiva del sodio attraverso piccoli pori, aumenta la RDS indipendentemente dal grado di permeabilità peritoneale [18]. Nonostante l’enorme variabilità delle attuali prescrizioni di DP, l’efficacia delle diverse modalità di DP sulla rimozione di sodio è ancora imprecisa. In effetti, studi

comparativi sulla rimozione del sodio tra CAPD e APD hanno fornito risultati contrastanti [19-26]. Con questi presupposti, abbiamo eseguito una revisione sistematica e una meta-analisi degli studi clinici per esplorare l’effetto delle diverse modalità di DP sulla rimozione del sodio.

Materiali e Metodi

Strategie di ricerca

Questa analisi è stata effettuata in conformità con le linee guida della Metaanalisi degli studi osservazionali di epidemiologia (la Checklist MOOSE è disponibile in materiale elettronico supplementare, ESM_1) [27]. E’ stata eseguita una ricerca sistematica di articoli pubblicati senza restrizione linguistica utilizzando i database PubMed ed ISI Web of Science per individuare gli studi pertinenti pubblicati fino al 31 dicembre 2017. Abbiamo escluso gli studi pubblicati come abstract, lettere all’editore, commentaries e reviews. La ricerca è stata effettuata utilizzando le seguenti parole di testo: (“dialisi peritoneale”) e (“sodio” o “rimozione di sodio” o “trasporto di sodio” o “trasporto di acqua” o “rimozione dell’acqua” o “ultrafiltrazione”). Le bibliografie di articoli e revisioni più rilevanti sono state analizzate manualmente per identificare ulteriori studi da includere.

Selezione degli studi

I criteri per l’inclusione nella nostra review comprendevano studi clinici che hanno confrontato la RDS (mmol/die) in CAPD e APD. Inoltre, dove possibile, abbiamo confrontato le modalità DP “alternative” (ad es. tidal, adattate) rispetto alla DP convenzionale. Sono stati inclusi nella meta-analisi, quegli studi che segnalano RDS in mmol/die, perché la prescrizione DP nella pratica clinica di solito include diversi tipi di soluzioni di dializzato nelle 24 ore. Abbiamo anche raccolto dati su UF (ml/die), rapporto dialisato/plasma (D/P) della creatinina, così come l’uso di icodestrina e l’escrezione urinaria giornaliera di sodio (mmol/die), dove riportato. Due ricercatori (SB e GC) hanno ottenuto in maniera indipendente le segnalazioni complete di studi potenzialmente pertinenti e hanno esaminato ogni documento utilizzando criteri di inclusione predefiniti. Qualsiasi discrepanza tra i due revisori sull’idoneità dello studio è stata risolta mediante accordo consensuale. La Scala Newcastle-Ottawa (NOS) è stata utilizzata per la valutazione della qualità [28]. Il rischio di bias è stato valutato tra gli studi di coorte considerando tre elementi: (1) selezione di partecipanti (contenente quattro domini); (2) comparabilità (un dominio); e (3) outcome (contenente tre domini). Ogni dominio è stato classificato come “Si”, “No” o “non chiaro”. Ogni dominio di qualità è stato classificato come a basso rischio (Sì), quando lo studio riportato i dati adeguati e ha soddisfatto i criteri, e ad alto rischio (No), quando lo studio riportava dati adeguati, ma senza soddisfare i criteri per il dominio di qualità specifico. Gli studi che non riportavano i dati necessari per consentire la valutazione qualitativa sono stati classificati come “poco chiari” e, pertanto, ad elevato rischio di bias. “Sì” è stato segnato come “1” e “No” o “non chiaro” come “0”. Per ogni dominio è stata riportata una scala di qualità per esaminare i limiti degli studi. Studi di alta qualità, definiti da Punteggio > 5 punti. I due revisori hanno definito insieme il punteggio nei casi di discordanza.

Analisi statistica

Abbiamo quantificato il grado di concordanza per la selezione degli studi. Abbiamo usato una media standardizzata con intervallo di confidenza del 95% (CI) per confrontare la RDS. I risultati sono stati raggruppati utilizzando un modello di effetti casuali che consente di valutare al Journal of Nephrology la variazione dei veri effetti tra gli studi. Abbiamo utilizzato un metodo di varianza inversa ponderato per il calcolo della media di RDS, UF, D/P della creatinina e escrezione urinaria di sodio al fine di combinare i risultati da misurazioni indipendenti e per minimizzare la varianza delle medie ponderate. Le differenze tra APD e CAPD sono state valutate dal test Z. Abbiamo valutato la relazione tra il volume RDS e UF usando la regressione lineare. L’eterogeneità è stata analizzata utilizzando il test del chi-quadro su N-1 gradi di libertà e con l’I2 test. I valori di I2 di 25, 50 e 75% corrispondono ai valori limite per eterogeneità bassa, moderata e alta. Gli IC al 95% sono stati stimati. Abbiamo utilizzato anche il modello a effetti fissi per garantire la robustezza del modello e ridurre la suscettibilità ai valori anomali. I risultati sono stati illustrati nel forest plot [29]. Per escludere la possibilità che uno studio abbia avuto un’eccessiva influenza sull’eterogeneità, abbiamo condotto un’analisi di sensibilità, omettendo uno studio alla volta e poi rianalizzando dati per valutare la modifica delle dimensioni degli effetti [30]. Inoltre, abbiamo eseguito analisi dei sottogruppi, applicando effetti casuali sulle analisi di meta-regressione univariate e analisi di moderazione per trovare possibili fonti di eterogeneità [31]. Per evitare il sovra-adattamento, abbiamo testato tutti i potenziali confondenti, ma abbiamo incluso nella meta-analisi solo quei confondenti che erano disponibili in almeno tre studi [31]. I bias della pubblicazione sono stati valutati con il grafico “funnel plot” di Egger (figura disponibile in Electronic integrative Material, ESM_2) e dai test di regressione di Begg [32]. Significatività statistica è stata definita come un 95% CI senza sovrapposizione con il valore di effetto nullo. Tutti i test statistici erano su due lati e p < 0,05 era considerato significativo. Le analisi sono state eseguite utilizzando Prometa 2 (INTERNOVI) e STATA/SE 11 (stata Corporation, College Station, TX, USA)

Risultati

Ricerca in letteratura

Dopo aver selezionato titoli e abstract, sono stati selezionati 30 studi [6, 15, 19-26,33-52], tra i 2780 titoli iniziali per la review completa (fig. 1). La concordanza tra i due ricercatori per la selezione dello studio è stata molto buona (Kappa = 0,934). Dei 30 studi selezionati, 19 studi sono stati esclusi perché la RDS è stata valutata solo in CAPD (n = 9) [15, 33-40] o solo in APD (n = 10) [43-52]. Dei restanti 11 studi, due sono stati esclusi perché la RDS non è stato segnalato come mmol /die [21, 41] e due perché non era possibile distinguere tra CAPD e APD [26, 42]. I restanti sette studi, comprendevano 683 pazienti (406 in CAPD e 277 in APD) sono stati raggruppati per confrontare RDS tra CAPD e APD [5, 19, 20, 22-25].

Caratteristiche dello studio La dimensione del campione di questi studi variava da 29 a 158 partecipanti. L’età media delle coorti selezionate variava tra 46 e 65 anni. I pazienti erano tutti caucasici. Cinque studi sono stati eseguiti in Europa [19, 20, 22, 24, 25], uno studio in Turchia [5] e uno in Canada [23]. Il punteggio di qualità degli studi inclusi nella meta-analisi era basso (range 4-5 punti) come attestato dal punteggio della scala di Newcastle-Ottawa (tabella 1). Le prescrizioni di DP nei 7 studi inclusi nel la meta-analisi è riportata in Tabella 2.

Risultati di meta-analisi

L’analisi aggregata della differenza media non standardizzata tra CAPD e APD ha rivelato una differenza significativa [- 56 mmoli / giorno (IC 95% da – 106 a – 6)]. Era evidente una significativa eterogeneità tra gli studi inclusi (I2 = 87,2%; p <0,001; Fig. 2). L’analisi di meta-regressione ha mostrato che le differenze nella RDS tra CAPD e APD correlano direttamente con il D / P medio della creatinina (Fig. 3; p = 0.040). L’analisi di moderazione ha dimostrato risultati simili nei sottogruppi valutati (età> 50 anni, genere maschile e differenza nell’uso di icodestrina tra CAPD e APD). Quando si considera l’età e l’escrezione di sodio urinario come variabili continue, l’analisi di meta-regressione non è risultata significativa. L’esclusione univoca degli studi dall’analisi completa non ha mostrato alcuna riduzione dell’eterogeneità. Non è stata trovata evidenza di bias di pubblicazione (p = 0.805 dal test di Begg e p = 0.236 dal test di Egger; Fig. 1 negli integratori). In CAPD, abbiamo stimato una RDS media ponderata di 141,3 mmol / die (107,6-174,9) e una media ponderata UF di 1122,6 ml / die (891,2-1354,0). Nell’APD, la RDS media era inferiore a quella della CAPD [86,2 mmol / die (57,3-115,1), p = 0,015] mentre non è stata rilevata alcuna differenza per il volume di UF [893,6 ml / giorno (823,0-964,2), p = 0,064]. Il volume di UF ottenuto con la CAPD è strettamente correlato con la RDS (R = 0,94, p <0,001), cioè ogni litro di UF corrisponde a una RDS di 125,9 mmoli (fig. 4a). Al contrario, non è stata trovata alcuna correlazione in APD tra RDS e volume di UF (Fig. 4b, R = – 0,07, p = 0,895). Infine, il D / P della creatinina in CAPD [0,67 (0,62-0,71)] non era diverso dall’APD [0,71 (0,67-0,75); p = 0,155] mentre l’escrezione urinaria di sodio era simile nella CAPD [44,1 mmol / die (31,9-56,3)] e APD [39,6 mmol / die (29,9-49,4), p = 0,573]. Analisi aggregate di strategie alternative rispetto a quelle convenzionali non erano possibili a causa della grande variabilità dei programmi DP.

Discussione

Questa meta-analisi di studi osservazionali che confrontano la rimozione del sodio in CAPD e APD, fornisce una stima accurata della RDS che può essere raggiunto da entrambe le modalità DP nella pratica clinica. Abbiamo stimato che la CAPD consente la rimozione media di 125 mmol di sodio per litro di volume di UF con una stretta correlazione tra sodio e rimozione dei liquidi. Viceversa, la quantità di sodio rimossa dall’APD è inferiore a quella ottenuta dalla CAPD, nonostante una simile rimozione dei liquidi. La dissociazione tra rimozione di acqua e sodio in APD, dovuta al sieving del sodio, suggerisce che in questi pazienti la RDS dovrebbe essere misurata piuttosto che stimata rispetto all’UF ottenuta. Questa informazione non è scontata, perché l’UF è generalmente considerata un marcatore della capacità del peritoneo di rimuovere non solo i liquidi ma anche il sodio [1-4]. Tuttavia, se questa ipotesi può essere considerata vera in CAPD, risulta errata nei pazienti in APD. I nostri risultati confermano che brevi stasi in APD promuovono il sieving del sodio, per cui l’APD rimuove più acqua che sodio. Infatti, in CAPD il sieving del sodio non è clinicamente importante, poiché questo meccanismo riducendo la concentrazione di sodio del dialisato nella cavità peritoneale, favorisce il trasporto diffusivo, attraverso piccoli pori, come conseguenza dell’aumento del gradiente di concentrazione di sodio tra sangue e dialisato. Viceversa, la dissociazione tra trasporto di acqua e sodio ha una grande rilevanza clinica nell’APD perché la breve durata della sosta per ciclo può causare una maggiore rimozione di acqua rispetto al sodio. Questa maggiore rimozione dell’acqua può avvenire attraverso le aquaporine e non può essere compensata da trasporto diffusivo di sodio. Come risultato di questo fenomeno, i pazienti in APD possono sviluppare ipersodiemia che a sua volta stimola la sete e la ritenzione di liquidi [53]. La differenza osservata nella RDS tra CAPD e APD era correlata alla funzione di trasporto della membrana peritoneale. Infatti, il Delta di RDS tra le due modalità diminuiva gradualmente in proporzione all’aumento del D/P della creatinina (Fig. 3). Questi risultati sono in accordo con lo studio europeo sui

risultati APD (EAPOS) che ha stabilito che l’APD permette di ottenere una clearance sufficiente per piccoli soluti e UF e, quindi, per trattare con successo pazienti anurici classificati come trasportatori veloci, che rappresentano il sottogruppo di pazienti in cui il CAPD è spesso inefficace [6]. Questa differenza nella RDS tra CAPD e APD è più evidente nei trasportatori lenti e potrebbe essere attenuata dall’uso di icodestrina. In uno studio randomizzato controllato da Plum et al., infatti, l’uso di icodestrina per gli scambi di lunga durata in pazienti sottoposti ad APD ha causato un incremento di RDS rispetto all’utilizzo di sacche con concentrazione di glucosio 2,27% [43]. Tuttavia, nella nostra meta- analisi, l’impiego di icodestrina in CAPD e APD non ha spiegato l’elevata eterogeneità della differenza di RDS osservata. Sfortunatamente, le informazioni sulla quantità di RDS ottenuta con icodestrina non erano disponibili in alcuno studio; tuttavia, la fase longitudinale dello studio di Rodriguez Carmina et al. ha dimostrato che le RDS raddoppiano con l’utilizzo di icodestrina nelle stasi lunghe [20]. Come illustrato nella tabella 2, sono state riportate scarse informazioni sulle prescrizioni DP dagli studi inclusi nella meta-analisi. Questa è un punto di debolezza di questi studi a causa del ruolo importante sulla RDS di volume, concentrazione di glucosio e durata delle stasi [15]. È interessante notare che, non abbiamo trovato alcuna differenza nell’escrezione urinaria di sodio tra CAPD e APD, suggerendo che la RDS osservata non è influenzata dalla funzione renale residua. Non possiamo indagare l’interazione della RDS con altri potenziali determinanti come l’assunzione di sodio [33, 35, 36, 39], l’ipertensione [35, 39] e l’infiammazione cronica [42], anche se il ruolo di ciascuno di questi fattori sulla rimozione del sodio non è ancora chiaro. Il fatto che la maggior rimozione di sodio sia un marcatore di aumentato apporto sodico o che sia correlata alla capacità intrinseca della membrana peritoneale di rimuovere i residui di sodio è ancora da stabilire. Analogamente, non è ancora chiaro se la maggiore rimozione di sodio osservata nei pazienti ipertesi sia un’espressione di aumento dell’apporto di sodio o se semplicemente suggerisce che l’assunzione di sale superi la capacità di rimozione del sodio della DP. L’ampia diffusione di prescrizioni tidal in APD ci ha permesso di esplorare l’efficacia di questa tecnica sulla rimozione del sodio rispetto all’APD senza tidal [46 – 51]. Sfortunatamente, l’estrema variabilità degli schemi negli studi selezionati non ci ha permesso di effettuare alcuna analisi aggregata per quantificare la rimozione del sodio in APD tidal. I pochi studi che affrontano la rimozione del sodio in tidal APD hanno mostrato un effetto analogo sulla RDS nei trasportatori veloci rispetto all’APD senza tidal. Tuttavia, un potenziale beneficio nei trasportatori lenti è possibile perché il sieving del sodio associato all’uso di APD è meno amplificato rispetto all’APD senza tidal [17, 46]. Inoltre, in un recente studio cross-over randomizzato controllato su una coorte di 18 pazienti con DP tidal, Demetriou et al. ha dimostrato che la RDS ottenuta con APD (128 ± 78 mmol), anche ad alti volumi, era significativamente inferiore rispetto a quella ottenuta con un ulteriore scambio manuale (176 ± 78 mmol; p = 0,010). Questo effetto è stato più evidente nei trasportatori lenti [49]. Più di recente, Fischbach et al. ha proposto una modalità APD modificata, la cosiddetta adattata-APD, volta a migliorare la RDS sulla base di diversi meccanismi. Secondo questa ipotesi, nei primi due scambi brevi a basso volume, il sieving del sodio e il trasporto di acqua libera sono aumentati, favorendo la generazione di un gradiente di concentrazione. Questo effetto, insieme ad un incremento dell’utilizzo dei piccoli pori dovuto a incremento dei volumi, può aumentare la rimozione del sodio da piccoli pori durante i tre successivi scambi a grandi volumi [54]. Gli autori hanno riportato in un piccolo studio randomizzato in crossover che la rimozione del sodio è stata quasi raddoppiata in APD adattata rispetto alla APD convenzionale, nonostante il fatto che l’UF fosse aumentata solo del 15 – 20% [52]. Sono state proposte ulteriori strategie terapeutiche per migliorare la rimozione del sodio: contenuto sodico inferiore nel dialisato [55 – 59], basso contenuto nelle soluzioni bilanciate di glucosio – sodio [55, 56], e una combinazione mista di cristalloidi e colloidi (soluzione bimodal) costituita miscelando glucosio (2,6%) e icodestrina (6,8%) [57 – 59]. Anche se alcune proposte sono promettenti, le soluzioni per DP a basso contenuto di sodio non sono ancora disponibili per l’uso clinico.

Questa meta-analisi ha alcune limitazioni. In primo luogo, è uno studio osservazionale con un campione di piccole dimensioni. Questo non è scontato perché è ben noto che gli studi osservazionali non possono essere utilizzati per valutare i trattamenti, e perché i medici possono selezionare un trattamento specifico per una particolare condizione dei pazienti. In secondo luogo, per quanto riguarda gli studi inclusi nella nostra analisi, non possiamo escludere errori di misurazione dovuti a imprecisioni nella raccolta dei campioni e nei metodi utilizzati per la misurazione del sodio. In particolare, il sodio non è stato misurato con la tecnica Gold standard (fotometro a fiamma) che riduce l’errore dovuto all’elevato contenuto di glucosio e pH acido [60, 61]. Inoltre, la valutazione del riempimento eccessivo delle borse è stata riportata in soli due studi [22, 25]. Ciò rappresenta una potenziale distorsione di misura perché le sacche DP per CAPD sono comunemente riempite di 50 – 200 ml in più rispetto al valore nominale di 2000 ml. Pertanto, se le sacche DP non sono state pesate prima dell’infusione, questo volume supplementare (e sodio) verrebbe calcolato come la quota rimossa dalla DP [62]. In conclusione, questa meta-analisi suggerisce che CAPD consente una maggiore rimozione di sodio rispetto all’APD indipendentemente dall’UF. Pertanto, deve essere eseguita un’attenta valutazione della richiesta RDS, anche quando l’UF è adeguata (> 700 ml/giorno). La differenza di RDS tra CAPD e APD è maggiore nei trasportatori lenti e diminuisce gradualmente con l’aumento della velocità di trasporto. Sono necessari studi ad hoc per verificare l’efficacia delle nuove strategie proposte per aumentare la RDS, ad esempio il dializzato sodico inferiore (soluzione BI-modale) o APD- adattata. La necessità di sperimentazioni randomizzate su questo problema rappresenta un aspetto critico che dovrebbe orientare la ricerca futura.